前言
努南综合症（noonan syndrome，ns)是一种临床异类的遗传性疾病，受累病人在1/1000至1/2500活产婴儿。noonan et al.在1963年报告了这种疾病的特征，ns表现有许多特征，最突出的是矮身高、先天性心脏病（chd）、初期喂养困难，以及面部和身体体质特征。80%的受累ns病人矮身高。出生体重和身长正常，但随后生长延迟影响身高、体重和骨发育，平均成年身高男162.5cm，女152.7cm。自1994年在染色体12 (12q24.1)定位一个ns基因，鉴别出一种ptpn11突变，并在一个家庭描述了表型特征以来，已经至少鉴别出了三个其它的基因。虽然这些突变贡献于ns的主要异质性，但未完全的定位矮身高的病因，也未鉴别出这种综合症的其它许多特征的基础病因。即使发现的遗传组群有显著的身高差异，但青春期开始/持续时间的可变性也可能贡献于身高的差异。因此，当时不可能鉴别出单一的矮身高遗传基础。因为近成年身高（nah）至少部分地依赖于gh与性类固醇激素相互影响而刺激青春期生长，所以，更好地了解以gh治疗的ns病人典型的青春期模式可能有助于成年身高的最佳化。
最近已有来自重组人gh（rhrh）注册-kigs国际生长数据库的报告，以及早期报告和几项rhgh对ns病人nah治疗效果的报告。但是，所有这些报告的病人例数较少，登记年龄、治疗持续时间、rhgh剂量和反应不同。
全国协作生长研究是随1985年genentech的第一项rhgh产品而发起建立的上市后观察研究，仍然是北美最大的ns和其它生长疾病儿童生长学和临床结果的数据库。在1996年，使用ncgs数据，我们评价了150名ns儿童对rhgh治疗的反应，并与特发性ghd（ighd）和特纳综合症（ts）儿童进行了比较。在本研究中，我们使用大样本ns儿童（n=370）报告了ncgs中rhgh治疗的经验，并在首次gh治疗的、有2年以上生长数据的（n=252），并有nah数据的65名病人亚组进行了分析。并且，将这些数据与ighd和ts儿童的nah数据进行比较。对于有成年身高数据的ns儿童，计算不同生长阶段（青春期前和青春期中）的身高增长，估价生长模式，确定贡献于身高最佳化的因素。为更好地阐明该人群不同青春期生长模式，我们计算了平均开始年龄和平均青春期持续时间。最后，我们检验了安全性数据来确定是否有新的安全性问题。
受试者和方法
受试者
以前已经报告了ncgs登记和数据搜集所使用的方法。治疗医生根据临床表现确定ns诊断。在登记时许多受试者无突变分析数据，ncgs观察的设计阻碍了一致性的基因型测定。在儿童治疗时测定gh水平。ghd定义为两次标准gh刺激试验中gh峰＜10ug/l。
nah定义为病人生活年龄（ca）和骨龄（ba）至少女14岁、男16岁时的身高。如果在最后一次随访记录中无骨龄，由最后一次的ba记录加上至最后随访之间的时间为最后估价的ba。在31%的病人使用了估价的骨龄，nah也定义为所有女性和男性病人生活年龄分别达到18岁和20岁以上的身高。在所有病人，这种估价只可能低估了mah，因此数据是保守的。使用与kirk et al.相同的方法得出nah较映射身高增长的平均值。根据治疗前身高的百分数在ns特定生长图表上外推得出成年身高，结果与基线身高和ranke的未治疗病人的努南-生长标准的nah比较。我们使用了美国/德国正常身高的比率调整了努南生长标准（男176.8/180cm，女163.3/167cm），来消除美国与德国人群之间的平均身高差异，并以这种调整的ranke ns标准作比较。使用疾病控制中心（cdc）标准和lyon ts标准分别得出ighd和ts病人nah的平均身高增长。因为注册数据是累积的，不断有新的病人数据添加进来，数据库中约20-40%的ns、ighd、ts病人有nah数据。为说明ns病人青春期生长模式特征（开始时间和长度），我们依据cdc正常儿童身高标准使用以平均成年身高（平均数，-1sd和-2sd）调整的ns数据。
最后，评价有nah数据病人的心脏畸形的发生率，确定存在伴随心脏疾病是否显著影响身高结果。
安全性
ncgs的调查者需要向genentech药物安全部门报告非严重不利事件（ae）或严重不利事件（sea），描述任何与rhgh有关的可能事件。seas定义为重大或危及生命的，需要住院治疗的，导致失能的、必须外科手术干涉的和/或导致先天性异常或出生缺陷的事件。不管是否察觉到与rhgh有无关系，调查者都要报告所有ncgs协议-确定的目标事件、包括恶性肿瘤（新患或复发）、糖尿病、股骨头骺滑脱、颅内高血压、脊柱侧凸和胰腺炎。
统计方法
由cdc 2000生长参考数据取得us身高标准。以nah sds减基线身高sds得出身高sds的变化。使用g-p图谱标准，以骨龄减去正常受试者平均ba，再除以正常受试者ba标准差，得出ba sds。
使用双尾t检验估价不同疾病组病人之间的差异。使用pearson相关系数评价关键生长点的变量与身高结果之间的相关。根据有完全数据的病人亚组（n=54）,使用选择的生长后果（青春期前、青春期身高增长和身高sds的变化）的逐步多元回归模型估价每变量对身高最佳化的相对预测值。检验结果p < 0.01为统计学显著性水平，对于回归分析，因样本较小选择p < 0.05为显著性水平。以平均数±sd报告数据。
结果
在1985年11月至2005年4月，ncgs中登记有374名ns病人。其中4名因使用高剂量的皮质类固醇激素和/或存在与ns无关的并发疾病（红斑狼疮、溃疡性结肠炎、库欣氏疾病和kartagener综合症）而排除，剩下用于分析的有370名病人。由进入ncgs的历史数据确定先前所患的心脏疾病。在370名病人中，252名（31%女）初次使用gh，接受治疗至少2年，其中65名（46%女）报告有nah，但其中11名无完全青春期期间的数据，而不能够分析青春期生长速度。
表1为初次治疗并有≥2年gh治疗的ns、ighd或ts病人的基线特征、治疗方案以及结果数据，除每种病因的病人组外，也列出了有nah数据的病人。因为nah结果来自所有登记的病人，所以有nah病人的百分数低于登记总人数，但不同于表1中的其它组(ns, 26%；ighd, 22%；ts, 39%)。所有ns病人登记时的平均年龄（9.8岁）与ighd组相似，有nah数据的ns和ighd亚组之间的平均年龄相似。在有nah数据病人中，ns基线身高显著矮于ighd，但ba延迟与ighd类似。与ts相比，ns病人的登记年龄相似，但有nah数据组(ns,–2.7±1.5；ts,–1.9±1.6)和全组ns病人（ns,–2.8±1.5； ts,–1.8±1.5)有更大的骨龄延迟(p < 0.01)。
在表1中，也比较了有nah数据组儿童的rhrh治疗（剂量和持续时间）和生长学数据。ns病人所使用的平均gh剂量稍高于ighd病人(分别为0.33±0.05与0.31±0.07 mg/kg·wk,),与ts病人 (0.34±0.06 mg/kg·wk) 相似。有nah数据的病人中，所有三种病人组的gh治疗持续时间相似，ns与ts病人组之间身高sds变化无显著性差异（ns，1.4±0.7；ts，1.2±0.9)，但ighd病人的身高sds变化(1.7±1.0)显著大于ns和ts病人组（p < 0.0001)。使用noonan病人标准，ns病人nah较映射身高的平均增长为男10.9cm、女9.2cm；使用cdc标准，分别为男8.9cm和女10.0cm。使用cdc标准ighd病人的映射身高增长分别为男12.7cm和女11.2cm；使用lyon标准，ts病人为9.0cm。
在ns nah组（n=65）中50名病人有刺激的gh峰值，gh充足病人（56%）的基线身高矮于ghd病人(–3.7sds与–3.3sds)，但无显著性。这两病人组间的身高sds变化(1.3 与1.6；p = 0.1209)无统计学显著性，但nah sds有显著性差异(–2.4与–1.7；p = 0.0134)。
图1说明了有nah数据男（n=35）、女（n=30）ns病人组以gh治疗的身高sds改善。女性病人身高不足比男性更严重。男性病人平均身高sds由–3.2增加到–2.0 (cdc-标准)或由–0.8增加到0.7（ns-标准）（图1a）。女性病人平均身高sds由–3.8增加到–2.3(cdc-标准)或由–1.1增加到0.3(ns-标准)，身高sds的变化分别为1.5（cdc-标准）和1.4（ns-标准）（图1b）
在nah组中，30名（46%）病人有心脏畸形。虽然ncgs并无常规要求登记严重性和外科手术治疗的需要，但有无肺狭窄的chd病人与无chd病人之间的早期生长或nah结果无统计学显著差异。
为了评价与nah有关的可能因素，计算了选择变量的pearson相关系数（表2）。青春期前rhgh治疗持续时间与青春期前身高sds增长之间高度相关，同样，青春期开始时的身高sds与nah sds也高度相关。在达到tanner分期iv发育的所有ns病人（男25，女64），由tanner分期ii至iv的青春期持续时间与青春期身高增长（cm）高度正相关。但因为达到nah所有病人未报告所有青春期分期数据，所以我们不能求青春期持续时间与nah的相关系数。男、女病人青春期开始年龄与与青春期身高增长负相关。这些结果说明，青春期开始较早的病人有较长的青春期生长期，贡献于青春期较大的身高增长。
使用多变量回归分析,研究了其它基线和治疗变量对身高结果的相对重要性（数据未列出）。治疗持续时间解释了青春期前（97%）和青春期（73%）身高增长方差的最大部分。rhgh治疗持续时间也分别解释了基线至青春期开始之间和青春期开始至nah之间的△hsds方差的52%和11%。在登记时的身高sds解释了青春期开始身高sds方差的64%和nah方差的61%。对ns病人青春期其它分析表明，这一时期的身高sds的变化显著。对于有完全青春期数据的病人，无论nah如何，平均身高sds变化为0.45（0.59）（95%的置信区间为0.32~0.57，p < 0.0001)，与nah的身高sds变化分析也表明，平均身高sds的变化为0.51（0.56）（95%的置信区间0.33~0.69；p < 0.0001)。
在第一年生长反应的分析中，登记时的身高sds对ns病人第一年生长速度（cm/yr）无显著影响（p = 0.4691），而在ts(p = 0.0597)病人可见边缘效应，在ighd可见显著的负作用(p < 0.0001)。对ns、ighd病人的分析控制了登记年龄、性别和剂量，在ts 病人的分析中控制了登记年龄和剂量。
我们进一步评价了nah病人的青春期开始时间和持续时间。ns青春期开始平均年龄延迟于us一般人群。但这种延迟并不一致，男在tanner分期ii时的平均年龄为13.4岁（范围10.8–16.4岁)，35%的病人在13.5岁后进入青春期，女在tanner分期ii时的平均年龄13.0岁（范围10.9–15.0 岁)，44%的病人在13.0 岁后进入青春期。tanner分期iv的开始平均年龄为男15.7岁(范围11.3–19.4岁)，女15.4岁（范围 13.4–18.4 岁)。52%的男病人和38%的女病人在不到2年的时间内由tanner分期ii进展到分期iv。
图2说明未治疗男女ns病人在特定年龄上的平均身高sds（由ranke标准得出）。使用美国对德国平均身高的比例，对这些标准的平均成年身高进行了调整。为提供对比，也使用cdc标准计算了未治疗ns病人的美国平均身高标准。最后计算-1sds和-2sds的身高标准值。因此，图2描述了未治疗ns儿童的平均值与美国cdc标准的比较。左边的y轴为美国标准、右边的y轴为努南综合症的标准。
与cdc标准相比，未治疗的ns综合症病人表现出显著的身高不足。在11岁后一般儿童开始青春期时，身高有额外的损失。青春期前达到较高sds（平均数或-1sd）的女病人在后来的青春期发育中挽回了相对身高的损失。相反地，男性病人或最矮的女性病人（-2sds）在青春期中都未能够挽回身高的损失。
安全性
在ncgs的370名ns病人中，在33名病人报告了43次不利事件(aes),12次是严重的，31次是非严重的。我们进一步以ns共存疾病分类，并且观察所有其它的严重不利事件和非严重不利事件，增加的心室肥大（n=1）和肥厚性心肌病（n=1）是ns的共存疾病。与已知ns共存疾病相关的其它不利事件包括，淋巴水肿、主动脉瓣上狭窄、在同一名病人下颌骨和以前诊断的上颌骨巨细胞肉芽肿的复发同时出现，隐睾症和多动症各1例。有6例脊柱侧凸。与ns共存疾病无关的严重不利事件包括有特发性血小板减少性紫癜、克罗恩病、支气管炎、脑瘤、肾病综合症和呼吸窘迫（与病毒性感染有关）。非严重不利事件包括注射部位反应（n=3）、皮疹（n=3）、水肿（n=2）、男子乳腺发育（n=2）、腕骨折（n=2）和骨软骨病（n=1）。
讨论
1996年，我们在150名以前未治疗的ns儿童，报告了4年的rhgh治疗与生长速度显著增加有关。ns儿童的平均生长速度处于ighd和ts病人中间，但与二者又显著不同。其它gh治疗ns病人的经验证实了对生长的正向效果而无重大不利事件。但是，以rhgh治疗ns病人的成年身高结果仅在最近才得以阐明。
在最近的报告中，rhgh治疗显著改善了ncgs中有nah数据ns儿童的身高sds。这种增长虽然显著低于ighd，而与ts病人相似。但是，因为未治疗ns病人的身高存在很大的不同，在正常范围内的病人多于未治疗的ts病人，所以本研究中的ns病人可能代表了比ts较矮的亚组。根据ns参照标准和kirk et al.所提出的方法，以rhgh治疗使nah增加的平均数为男10.9cm和女9.2cm。与以rhgh治疗的其它病人一样，开始治疗时女性ns病人的身高矮于男性病人（-3.8sds与-3.2sds），可能是因为确认的偏差和转诊的延迟，这在注册登记中有清楚的描述。也应注意到，因这些数据来自与注册登记，而不是跟踪到治疗结束的临床试验，所以这些身高数据可能低于较小年龄开始治疗并在本研究时还在治疗的病人所将达到的成年身高。
ns病人并未过多出现与rhgh治疗有关的，以及协议中所开列的不利事件。未出现股骨头骺滑脱、颅内高血压、胰腺炎或糖尿病病例。最普遍可见的是关联事件，脊柱侧凸（n=1）,也似乎是ns的共存疾病。在gh治疗过程中报告了三例心脏事件（两心室肥大增加，肥厚型心肌病和主动脉瓣上狭窄）。关于与ns相关的典型共存疾病有单独的报告。其余的严重和非严重不利事件并不遵循特定的模式。
本文与最近的kigs数据库ns病人报告之间难以进行比较，因为在后者研究中24名近成年身高病人组报告的是中位数，但nah达到了显著增长。较早的kirk et al.所进行的uk-kigs研究仅证明了nah增加了3.1cm，可能是由于达到nah的病人例数较少（n=10），78%的病人有心脏畸形，48%病人进行心脏矫形手术之故，而在我们的研究中心脏疾病频数较低（46%），严重程度未影响成年身高。我们研究中的nah结果与osio et al.对18名ns病人的报告（男13.0cm，女9.8cm）有些不同，但是他们的病人在登记时年龄较小(男8.6对12.1岁；女7.7对11.0岁)，治疗时间较长(7.5对5.6 年)，并且未包括有重大心脏病的病人。municchi et al.的不同结果（四名登记病人的△hsds分别为1.8, 1.0, 0.3,和–1.2）可能是由于较低的gh剂量(0.19–0.31 mg/kg · wk),病人登记年龄较大（13.5岁），或是较短的治疗时间(3.5年)所致。最后，我们的数据证实了noordam的研究结果，在他的研究中29名病人有相似的登记年龄（11岁）、治疗持续时间（中位数6.4年）、rhgh剂量(0.35 mg/kg · wk)和身高sds的增长（平均1.3sds，国家标准和noonan标准）。此外，这些病人也具有ptpn11突变的遗传学特征（27名病人中的22名），但发现有无突变的病人之间的长期生长反应无差异，提示了他们的和我们的研究结果可能都适用于有无ptpn11突变临床病人。
总之，这些研究证明较早开始并较长时间的rhgh治疗与nah结果的改善有关，我们对ncgs中的ns病人身高最佳化贡献因素的分析支持了这一研究结果。ns病人与其它生长疾病的反应相似，我们发现，青春期前rhgh治疗时间较长可使青春期前身高sds的更大增加。青春期前ns病人的骨龄比ts病人更延迟，提示某些病人可能存在体质性生长延迟，青春期前的生长期更长。但是，甚至其它方面正常的体质性生长模式的儿童，也可能达不到预期的靶身高。青春期ns病人不可能充分生长以补偿青春期开始时的身高不足。我们也证明，青春期期间rhgh治疗可继续影响生长，也与更大的青春期身高增加有关。这些结果与最近报告的最终身高受到gh开始治疗年龄、青春期开始的身高sds和gh治疗持续时间影响的ts病人类似。这些结果也与ranke的青春期生长数学模型所描述的结果相似，青春期较早开始与青春期生长的增加相关。我们也注意了青春期开始较晚的病人是否以更快的速度通过青春期的问题，并证实确实如此，青春期持续时间解释了青春期身高方差的20%左右。
青春期生长结果的评价是复杂的，对于青春期延迟的ns病人尤其如此。如图2说明，与同龄正常儿童青春期开始（约11岁）相比，未治疗的ns病人相对身高额外损失，这种身高的损失一般不能在青春期生长突增中得到补偿。在男性，都出现缺乏充分的青春期赶上生长，导致青春期再损失-0.3~-0.4sds。虽然女病人在青春期能够有更多的身高增长（-0.2~ 0.2），但仍然显著矮于正常女孩。对于男女病人，赶上生长的数量与青春期开始时的身高sds直接相关。这个结果与某些ns病人生长模式表现出适当赶上生长的体质性生长延迟不同。此外，如同我们在52名男性病人所观察到的那样，当伴随正常或快速（<2年）而不是延长型的通过青春期时，缺乏赶上生长的现象进一步加重。这些ns病人的生长模式强调了青春期开始时的身高正常化和最佳化的重要性。图2中的曲线也说明，当和sds值已经确立的正常人群相比较时，对于青春期如此可变的人群，难以△hsds表示身高增长。最近，bakker et al.在ghd病人描述了这一临床挑战性的问题。在最近的研究中，我们以cm和sds报告了治疗结束点时的身高增长。但是，需要注意的是，我们的分析中仅是nah数据，并非最终身高。
对于分类为gh充足与ghd的ns病人身高增长的分析表明，△hsds未能够表现出显著差异。二者之间最终身高所存在的显著性差异（gh充足的矮于缺乏病人），可能是gh充足者开始时就存在稍矮趋势的结果。ns病人第一年的生长反应与开始时的身高sds无相关，这和ighd病人呈负相关不同，支持了刺激试验结果不是区分ns病人rhgh生长反应的因素的分析。
结论，rhgh治疗显著改善了达到nah的ns病人身高sds（ 1.4），虽然其身高的增长显著地低于ighd病人（ 1.7），但与ts病人相似（ 1.2）。有无chd或肺狭窄并不影响生长结果。ns儿童的青春期典型延迟，虽然延长的和延迟的青春期并无一致后果，但青春期前的生长对所达到的nah有重要作用。因此，如果临床医生将这一结果概括到所有ns病人，并因此拒绝或推迟gh治疗，将会因不适当的青春期赶上生长而导致严重的矮身高。相对普遍出现的青春期快速进展将进一步危及可能的身高。较早的开始rhgh治疗和较长的青春期前的治疗持续时间可改善青春期开始时的身高sds，更有益于nah。
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