背景：使用生长激素（gh）治疗促进特发性矮身高儿童的生长存有争论。争论的一个基本问题是gh治疗这种疾病的有效性大小。目的：确定gh对特发性矮身高儿童的短期和长期生长的效果。研究设计：系统回顾对照的和非对照研究。数据来源：medline (1985-2000)，核心期刊，文献参考目录，摘要目录和专家。研究的选择和数据的提取：我们对满足特发性矮身高包括标准的所有研究进行了meta-分析：开始身高低于10th百分位数，刺激试验的gh水平正常(>10 µg/l)，无共患疾病，以前未经gh治疗，以生物合成的gh治疗，以及有主要结果指标。基本结果指标：基线和1年后的生长速度和身高sds，估价gh的短期效果；分析成年身高估价gh的长期效果。数据合成：10项对照试验（434名病人）和28项非对照试验（655名病人）符合包括标准。虽然基线时的生长速度一样，但gh治疗组1年后的生长速度显著增加2.86cm/yr，身高sds由基线时的-2.72增加到-2.19。在对照研究中，gh治疗组成年身高显著增加了0.84sds，在非对照研究实验中，gh治疗后的成年身高(-1.62 sds)高于基线时的预测身高(-2.18 sds)。这些结果提示，gh治疗的成年身高平均增高约4-6cm(范围, 2.3-8.7 cm)。根据目前的治疗费用，相当于特发性矮身高儿童成年身高每增高1英寸(2.54 cm)的费用在$35 000以上。结论：gh治疗引起特发性矮身高儿童生长的短期增加，长期gh治疗可增高成年身高。这些结果对于决定gh的应用及治疗目标问题非常重要。临床中应用gh治疗特发性矮身高依赖于促进生长的有效性，以及这种效果对其家庭、医生和第三方付款人的价值。
arch pediatr adolesc med. 2002, 156:230-240.
前言
使用生物合成的生长激素（gh）治疗特发性、家族性或体质性矮身高（下面均称为特发性矮身高）存有争议，关于治疗的适当性和有效性争论正在医学团体、第三方付款人、受累儿童家庭之间进行。在美国约1百万以上可能接受gh治疗的儿童要受到gh应用决定的影响。根据治疗标准的不同，相应地gh治疗年度费用可能在$1.96亿~$180亿之间。虽然历史上保留下来并由食品药物管理局批准治疗的有典型gh缺乏、特纳综合症、肾衰竭或prader-willi综合症矮身高儿童，但已提出了许多应用gh治疗的其它疾病（包括特发性矮身高），而且建议对这些儿童应用gh的研究文献在不断扩展。
特发性矮身高儿童是可能以gh治疗的数量最多的儿科人群。为此，加之疾病和自然变异边缘区分问题的争论，特发性矮身高是扩展gh非传统使用的主要界限。尽管已有一些研究，但gh促进特发性矮身高儿童生长的有效性还不清楚。因不同研究较少的样本、结果指标的不同（例如短期的与长期的，身高的与生长速度的），所报告的不同治疗效果，以及缺乏数据的结构性综合，妨碍了对文献的解释。此外，伦理和实际问题，例如对儿童长期每天注射安慰剂，也对gh的随机化对照试验提出了挑战。
在特发性矮身高儿童，尚无gh治疗有效性的清晰数据是一个特别重要的问题。对gh有效性的不同认识将引起医生建议gh治疗的显著差异，并且第三方付款人的gh覆盖政策也会出现明显的不一致。这种变化以及围绕gh应用的争论，有巨大数量的儿童受到gh应用的决定、治疗的高成本、强调量化gh治疗对特发性矮身高短期与长期生长效果的重要性的影响。以前的综述研究主要为叙述性的，无数据结构性综合和结果的定量结合。最近的文献要求现有文献结构综合的结果数据，以提供较为清晰的gh应用指南，并成为医生、家庭和政策决策者对话的基础。因此本文的目的是对gh治疗特发性矮身高儿童的现代文献进行系统的回顾，量化gh对生长的短期和长期效果.
材料和方法
使用medline计算机文献搜索，检索1985至2000年发表的生物合成gh治疗儿童的文献（在1985年已广泛应用生物合成的gh，取代了垂体生长激素，也是食品和药物管理局批准其应用于内源性gh缺乏儿童第一年）。使用的搜索词：（growth hormone or somatotropin or somatropin or somatrem） (therapy or treatment) (growth or height) (child or adolescent)，限于英文。此外，手动搜索1996-2000年的4种期刊(jama: the journal of the american medical association, the journal of pediatrics, pediatrics, and acta paediatrica)、这些期刊中的会议摘要目录、lawson wilkins儿科内分泌学会和内分泌学会的摘要目录，以及所有检索文献中的参考文献目录。联系制药公司。为保证资料搜集完全，防止阴性结果意外排除，请国际专家评论符合条件的研究目录表。
研究文献的选择
两名评阅者(b.s.f. and u.m.)筛选文献和手动搜索得到的所有引用摘要(n = 1823)，确定每一篇文献是否符合进一步深入回顾的基本标准（即儿童gh应用的研究）。对于符合基本标准的所有摘要(n = 761)，检索发表的文献进一步的回顾评价。
然后由三名评阅者对每篇文献进行详细的评价，找出适合本文研究包括标准的所有文献。每名评阅者使用标准化的摘要格式独自评价每一研究的叙述性信息，然后评价每项研究是否符合包括标准。在讨论之前，对于包括与排除的一致性达到92%，讨论之后达到了100的。如果符合下述条件则文献包括：(1) 题目为矮身高（身高低于年龄组10th百分位数）；（2）受试者为以前未gh治疗的非典型gh缺乏（至少一次标准刺激试验中gh峰水平≥10ug/l）的儿童；（3）无影响生长的共患疾病（例如特纳综合症，肾衰竭，子宫内生长延迟和gh不敏感性），或象两项研究一样，有去除这样病人后能够重新分析的原始数据；（4）以生物合成（非垂体源的）的gh治疗，剂量范围0.14~0.40mg/kg/week，最少6个月；（5）研究至少含有5名病人；（6）病人以前未以性类固醇激素或可能影响生长的合成类药物治疗；（7）至少50%的最初受试者有用于分析的结果数据；（8）研究报告了基本数据并有适当的身高结果指标（生长速度或身高sds）。总计回顾了761篇文献，53篇符合包括标准，90%的排除研究包括了共患疾病或缺乏原始数据。
数据的提取
3名评阅者使用标准化格式独自进行原始数据的提取。提取的数据有样本的大小、平均年龄、性别分布、研究设计（对照或非对照试验）、基线青春期发身状态、生长变量（身高、生长速度和预测的成年身高）和生长结果指标（身高、生长速度和成年身高[文献中的定义为骨龄男>16 岁、女>14岁，和/或生长速度缓慢0.5-2.0cm/y]）。身高以平均身高sds表示，报告生长变量的研究均使用tw或b-p方法预测成年身高。有5项研究数据以对分析不太重要的协变量分层（例如年龄或性别），我们以样本大小加权将层合并。与作者联系，澄清有关发表和未发表的数据问题。如果有一项研究或研究组发表相关的系列文献（有6项试验）时，虽然仅提取一次数据防止过多代表一项研究人群，但回顾评论每一篇文献。
统计学分析
分别分析对照试验和非对照试验。对每一种计划的meta-分析进行同质性统计学检验。根据检验结果和在数据提取中看到的临床变化，使用随机化效果模型合并所有结果数据。在跨研究合并数据时，我们以相应的se加权，结果表示为汇总估价的95%置信区间。
对于对照试验，计算基线、短期（1年）和长期（成年身高）结果时间点上每生长变量的治疗组和对照组差异的加权平均数。对于非对照组，计算治疗前后每生长变量加权的平均估计量。因此对照实验的生长数据主要报告为治疗组与对照组之间的差异，而非对照研究的数据主要报告研究中单一组的平均数。
因为所有研究都未报告所有的结果指标，所以我们对每一生长变量进行2种主要类型的分析，首先计算报告每一变量的所有研究的汇总估计值（例如，在评价对照研究中的基线生长速度时，我们汇总所有报告该变量的8项研究中治疗组与对照组之间生长速度的差值），下面称其为“总量分析”。第2种，我们特别汇总了基线变量也作为结果变量的部分研究（例如对照实验中的生长速度，我们仅汇总了6项报告基线和1年后生长速度的研究）；第二种方法产生了基线与主要干涉后期的直接比较，下面将其称之为“配对分析”。
为了估价结果的稳健性，进行几种额外的分析，包括随机化对照研究亚组分析；仅报告基线和结果指标的生长变量配对分析。使用治疗前和治疗后的sds及其相关，分析由基线至跟踪期间生长变量组内（治疗组或对照组）的变化，相关系数的计算使用下列公式：
var(x - y)为治疗前后变化的方差，var(x)是基线期的方差，sd(x)为sd，var(y)为治疗后期的方差，sd(y)为sd，r为治疗前后数值的相关系数。对于对照和非对照试验，我们通过省略最大样本（和省略最极端结果）的研究，然后计算影响大小，来确定总量（汇总）结果是否稳健。
结果
10项对照实验（在19篇文献中分别报告）和28篇无对照实验（分别在34篇文献中报告）符合gh治疗特发性矮身高meta-分析包括标准。
对照的实验研究
10项对照实验包括总计434名儿童；6项研究为随机化对照实验（239名）和4项非随机化对照实验（195名）（表1）。很少或没有报告随机化或掩蔽方法。治疗和对照组基线人口统计学变量相似。加权汇总估价的基线时年龄为治疗组10.1 ± 0.6岁，对照组9.8 ± 0.7岁，表1为每项研究报告的生长变量。
表2为特发性矮身高对照实验meta-分析结果。评价了gh治疗对生长速度和身高sds短期（1年）效果，以及gh对成年身高的长期效果；这些是主要的结果指标。每一生长变量以治疗组与对照组差值的汇总估价表示。
gh治疗对生长速度的短期效果（1年）
治疗组与对照组治疗前基线生长速度基本相同（治疗组与对照组之间差值-0.05 ± 0.15 cm/y；表2），平均基线生长速度分别为4.22 ± 0.21和4.30 ± 0.25 cm/y。报告基线和1年生长速度的6项研究，治疗组和对照组基线生长速度也相同（差值0.08 ± 0.14 cm/y；表2）。
但在1年后，gh治疗组显著高于对照组；2组间汇总估价的生长速度差异为2.86 ± 0.37 cm/y（表2）。如图1所示，不同研究之间存在一致性。在报告gh使用2年后数据的2项研究中，治疗组生长速度仍然高于对照组（治疗组和对照组之间的差异为2.36 ± 0.36 cm/y）。
随机化对照实验研究的meta-分析与所有对照实验一致。在报告基线和1年结果数据的5项随机化实验中，基线时的治疗组与对照组生长速度差异无显著性(-0.08 cm/y ；95% ci, -0.44~0.28)；但1年后gh治疗组的生长速度比对照组高2.53 cm/y (95% ci, 1.72-3.35)。这些研究说明，gh治疗组生长速度显著增加，与总计数据、配对数据和随机化实验的结果一致。
gh治疗（1年）对身高sds的短期效果
在基线时，治疗组与对照组平均身高sds相同（治疗组与对照组之间差值=0.02 sds；9项研究）（表2），并与2项有1年数据的配对随机化对照研究相似，但是，1年后gh治疗组身高比对照组高0.60 sds。（表2）。
gh治疗对成年身高的效果
四项对照实验报告了成年身高数据，平均治疗持续时间5.3年。在基线时，gh治疗组与对照组平均身高sds相同，但gh治疗组达到的成年身高显著高于对照组，治疗组与对照组之间加权汇总的身高差值为0.84 sds（表2）。在gh治疗组，汇总估价的成年身高为-1.51 sds (95% ci, -1.70~ -1.32 sds)，而对照组显著较矮，-2.29 sds (95% ci, -2.63 ~ -1.96 sds)。（某些研究使用基线时身高sds与成年身高的比较，评价了gh的效果。我们未使用这种方法，因为目前数据和以前研究说明甚至未接受gh治疗的特发性矮身高儿童的成年身高sds也通常高于儿童期）。在配对数据的研究中，治疗组成年身高比对照组高0.78 sds（表2）。根据美国人群，这些数据说明治疗组和对照组之间成年身高平均差值在5-6cm（范围2.3~8.7cm）。
除了gh治疗组和对照组成年身高的比较外，我们也将达到的成年身高与预测的成年身高进行了比较。图1b为各研究的数据，meta-分析结果见表2。对于总计分析，汇总的预测成年身高类似，但治疗组和对照组却不同(分别为-1.76 ± 0.08 和-2.01 ± 0.14 sds)，gh治疗组的预测比对照组高0.3 sds（表2）。然而，报告有预测和达到成年身高的3项配对研究中，治疗组和对照组在基线时的预测相似(分别为-1.73 ± 0.10 和 -1.85 ± 0.13 sds)，汇总的预测成年身高sds的差异为0.13（表2），而如上一段所报告，gh治疗组达到的成年身高比对照组高0.78 sds。这些数据说明gh治疗所达到的成年身高比基线预测的高0.54 sds（总量数据）到0.65 sds（配对数据）之间，或3.6cm至4.6cm。
非对照试验研究
gh治疗特发性矮身高的28项非对照试验（发表文献34篇，包括655名儿童）符合进入研究标准（表3），汇总病人的平均年龄为10.8 ± 0.4岁。男性的比例范围由0%~100%，平均71%。图2表明包括在meta-分析中的各试验结果，表4为meta-分析结果。
gh治疗对生长速度的短期（1年）效果
21项研究的基线生长速度汇总估价为4.29 ± 0.15 cm/y（表4）。在报告基线和1年数据的14项研究的配对分析中，基线时生长速度相同，gh治疗1年后生长速度显著增长到7.57 ± 0.30 cm/y；非对照实验中gh治疗1年后生长速度的增长和对照实验中治疗与未治疗组之间生长速度差值相似。在基线时和1年追踪中病人均为青春期前的5项研究的结果也相似。继续治疗时，治疗第二年和第三年的生长速度分别为7.54 ± 0.17 和5.81 ± 1.42 cm/y（每年有2项研究）。
gh治疗对身高sds的短期效果
在基线时，25项研究的身高sds为-2.72，在报告基线和1年数据的10项研究中基线身高sds相似(-2.62)，gh治疗1年后显著增长到-2.19。治疗2和3年后，身高sds分别为-1.99（4项研究）和-1.77（6项研究），图3。
gh治疗对成年身高的长期效果
在非对照实验中，根据达到的成年身高与基线预测的身高比较，评价gh对成年身高效果（各实验的数据见表2，meta-分析结果见表4）。平均治疗持续时间为4.7年。在基线时，平均预测成年身高为-2.18 sds；在总量分析中，gh治疗后所达到的成年身高显著较高，达到-1.62 sds（表4）。配对分析（n=6）结果类似，基线预测身高-2.25 sds，而gh治疗后实际身高较高，达到1.62 sds（表4）。这些数据说明gh治疗前预测身高与治疗后达到的身高sds之间的差值为0.56~0.63，或者为3.8cm~4.5cm。这些结果与对照实验研究一致。在省略最大样本或最大效果的实验研究后我们再次进行了分析，结果无变化。
评论
关于gh治疗特发性矮身高所争论的基本问题在于促进生长的有效程度的不确定性。本meta-分析证明，对于特发性矮身高儿童，1年gh治疗引起生长速度明显增加，长期gh治疗增加成年身高。gh治疗个体成年身高较未治疗对照组高0.78~0.84 sds。对照实验和非对照实验中预测的与达到的成年身高比较表明，成年身高增加了0.54~0.65 sds。因此，证据分析说明gh治疗增加了特发性矮身高儿童的短期生长速度，也增加了成年身高。
本分析的局限性应当进一步说明。任何meta-分析可能的局限性是非齐性总体研究的汇总，但是本文严格的进入标准和回顾方法可排除已知矮身高病因的病人的研究。第二个可能的局限性为受试者丢失对研究结果可靠性的影响。为了最小化这种影响，我们排除了丢失率≥50%的研究。在38项符合特发性矮身高的研究中，有27项无受试者丢失，其余研究的平均丢失率在20%。尽管如此，仍然存在追踪中儿童丢失差异的影响，特别是在非对照实验验研究中。第三种可能的局限性是使用了非对照实验研究。因为未识别的变量可能影响结果。但是，在随机化对照实验研究有限以及需要证据基础分析的情况下，已有研究提出了选择观察研究的严格方法，我们遵照这种meta-分析的指导，分别分析了对照的和非对照的实验研究，而且只要可能，就使用二者的分析得出三角结论。meta-分析的第4个局限性为“抽屉文件”效应，其中阴性结果的研究可能仍未出版发表，而出现倾向于已发表阳性结果文献的偏差。我们通过检查未发表研究和有独立观点的gh专家评论研究项目表的方法，来保证包括所有符合进入标准的实验研究-发表的和未发表的。
这些分析的结果涉及到了临床实践和卫生政策问题。许多对特发性矮身高儿童应用gh的争论集中在了这样的治疗是否增加成年身高的问题上。本文的结果说明，长期gh治疗能够增加成年身高，因此这些结果提示，重点和争论应转移到成年身高的增长是否有充分的临床重要性，是否值得对矮身高儿童进行更广泛的治疗上面来。在对照试验中，gh治疗后达到的平均成年身高sds为-1.51（即美国男性166.3cm，女性153.4cm），而未治疗的对照组为-2.29（即男160.7cm，女148.3cm）。gh治疗组和对照组成年身高的差值为0.78~0.84 sds，或5-6cm（范围2.3-8.7cm）。对照和非对照实验中所达到的和预测的成年身高之间的差异也说明gh治疗成年身高增加4-5cm。
现在，医生和政策决策者需要注意身高增长的临床重要性和价值。决定临床中对特发性矮身高是否应当应用gh治疗所需要考虑的其它因素有身高增加对身体和心理健康的影响、不利作用、治疗的费用、病人的期待和重视、以及伦理问题。至今，所报告的gh的不利作用仅发生在少数病人（包括体液潴留、良性颅内高血压、胰岛素抵抗和痣的生长），长期的监督正在进行。在本分析所包括的实验研究中，仅偶尔报告了血清胰岛素水平轻微增长和/或出现gh抗体。虽然全面的经济学分析已经超出了本文的范围，但成本和资源分配是gh治疗的核心问题；在10岁开始平均gh治疗5年，成年身高增长4-6cm，每年的费用为$11000~18000，相当于每增高1英寸（2.54cm）$35000。伦理的问题也是显著的，矮身高可能被看做为“无能”，较高的身高可能改善生活质量。在这种认识下，可能认为特发性矮身高的治疗是适当的，特别是对那些难以达到应用gh的临床和/或生物化学标准的儿童。但也可能认为，对其他方面健康的矮身高儿童不宜gh治疗。
gh对特发性矮身高短期效果的数据也有临床意义。在gh治疗第一年生长速度的增长提出了这样一个问题，6个月-12个月gh治疗实验可作为临床确定个体病人是否需要长期gh治疗的方法，因为所观察到的生长速度范围的下限甚至都超过了实验成功所推荐的阈值。
在另外单独meta-分析中，我们发现典型gh缺乏的儿童，生长速度由基线3.61 ± 0.12 cm/y增加到gh治疗1年后的9.77 ± 0.18 cm/y，身高由-3.47 ± 0.31 sds增加到-2.51 ± 0.11 sds，证实了以前的结果。虽然这个结果是很吸引人的，对gh缺乏治疗1年后生长速度大于特发性矮身高（因此能够鉴别这两种疾病），但这是不确定的，因为数据分别来自单独的研究，而不是不同疾病gh有效性的直接比较。
本分析也说明了文献之间的差距可能影响对gh治疗有效性数据的解释，并提示了进一步研究的问题。首先，报告gh治疗临床研究的标准化（例如，包含预测身高和父母身高中值，基线和结果的生长速度，身高sds）能够使医生和研究者清晰看到结果。第二，虽然我们使用了典型gh缺乏和特发性的标准化定义，但几项符合进入标准的研究也报告了评价gh储量的补充或替代方法（例如，胰岛素样生长因子-i，胰岛素样生长因子结合蛋白-3和自然gh分泌）；然而这样的分析是有用的。第三，虽然特发性矮身高是描述无已知病因矮身高的一类儿童，但将来的进展可能区分出明显遗传的或精细形式的gh缺乏亚类，对于治疗可能出现不同的反应。第四，gh治疗对成年身高效果的随机化对照实验是有价值的，虽然这样的研究可能存在伦理问题（例如，对照组安慰剂的注射）和实际困难（例如病人的保留问题），但有一项研究正在进行。最后，需要进一步研究来鉴别预测个体gh治疗长期反应的因素。
总之，本文分析了gh促进特发性矮身高儿童生长有效性的基本问题。结果说明gh治疗增加了短期和长期的生长。这些数据是临床决定和政策制定所必需的，但仅此尚不足以确定治疗的临床价值。我们认为估价的重心应当由促进生长有效性尽快转移到促进健康和生长增长的心理功能的有效性上面来。gh的应用最终依赖于增加身高有效性，以及治疗的和未治疗状况的发病率，依赖于身高增长对家庭、医生、第三方付款者及社会的价值。
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