对gh治疗儿童定期骨龄监测是有益的
francine ratner kaufman, md, judy p. sy, phd
*division of endocrinology and metabolism, children's hospital, los angeles; and the ‡department of pediatrics, the university of southern california school of medicine, los angeles; and the department of medical affairs, genentech, inc, south san francisco, california.
摘要 目的：本研究是确定在生长激素缺乏病人是否需要连续的骨龄（ba），估价有无骨龄监测的受试者是否存在结果差异。
研究设计与方法：数据来自全国协作生长研究数据库中，至少治疗3年的生长激素缺乏受试者。在3组受试者中进行比较：）进入研究时有骨龄与无骨龄的受试者；2）如果进入时无骨龄而有追踪第1年骨龄的与无骨龄的受试者；3）进入时有骨龄的与追踪3年每年有骨龄的与都无骨龄的受试者。比较身高标准差分值（sds）变化、身高年龄变化、年龄、青春期进展、随访次数、生长激素剂量和每周生长激素注射次数。
结果：在所评价的6191名受试者中，93%的受试者至少有1次骨龄；在平均追踪5.2±1.9年中，平均骨龄评价次数为3.6±2.6。进入研究时有骨龄的受试者年龄较大，累计身高sds和身高年龄变化，稍大于进入研究时无骨龄的受试者。第1年有骨龄评价的受试者年龄较大，生长激素治疗时间较短，累计的身高sds变化和身高年龄变化，稍好于第1年无骨龄者。与治疗中前3年无骨龄的受试者相比，有系列骨龄评价的受试者年龄较大，青春期进展较多，常常是以相似的生长激素剂量每周注射次数较多，累计的身高sds变化和身高年龄变化更大一些。
结论：这些数据提示，全国协作生长研究的研究者发现，在大部分以生长激素治疗的受试者的基线和追踪中骨龄测定是有益的。有骨龄监测的要好于无骨龄测定的受试者。骨龄测定应当作为生长激素治疗病人追踪的一部分。pediatrics,1999;104(4 pt 2):1039-1042.
关键词：骨龄x线片 生长激素治疗 儿科内分泌 骨成熟
在以生长激素（gh）治疗的受试者，对使用左手腕x线片与gruelich和pyle标准片进行比较，来评价和跟踪骨成熟度的效用产生了疑问。曾有人提出系列评价骨龄对于gh剂量和治疗持续时间的临床决策的帮助不大。这种情况与研究领域使用骨龄追踪的已知价值不同。现在已经积累了大量的多年gh治疗期间文献，可用于身高年龄的变化与骨龄变化、预测成年身高结果及gh治疗有效性的比较。这已在测定gh的各种疾病中，以及单独使用gh或与其它促进生长药物的联合应用情况下得到了验证。
本研究的目的为，确定对接受gh治疗的病人是否拍摄了系列骨龄x线片，估价有、无骨龄受试者的监测或结果是否存在差异，对全国协作生长研究（ncgs）数据库中有、无系列骨龄的gh缺乏受试者，比较开始gh治疗年龄，青春期状况，生长速度，gh剂量，注射安排，和随访次数。
材料与方法
根据1997年12月31日的ncgs数据库，分析骨龄监测的频数。分析的数据来自gh缺乏（ghd）病人，包括特发性和器质性ghd病人，在进入ncgs时未经过gh治疗，最大刺激的gh水平<10ng/ml，至少gh治疗3年。根据在进入研究时和治疗中前3年中骨龄测定频数分组，做如下比较：1）进入时有骨龄与无骨龄的受试者；2）如果进入时无骨龄而有追踪第1年骨龄的与无骨龄的受试者；3）两个极端组病人的比较，即进入研究时有骨龄并3年追踪中每年都有骨龄与进入时和3年追踪中都无骨龄组的比较。
分别在下列情况下比较骨龄测定次数：进入时青春期状态，完成3年追踪时，身高标准差分值（sds）变化，追踪期间身高年龄变化，随访次数，每kg体重的gh剂量，每周生长激素注射次数，来比较骨龄测定的频数。此外，也比较gh治疗期间身高sds和身高年龄的累计变化。
连续变量数据以平均数±标准差表示，分类变量以频数或百分数表示。
结果
在ncgs数据库中共有6191名gh缺乏受试者，至少有3年的跟踪。在这些受试者中，5778名（93%）至少有一次骨龄测定。首次骨龄测定的平均年龄为9.2±3.9岁，而平均骨龄为7.3±3.8岁。在进入研究时，3882名（62.7%）受试者有骨龄。在随后的3年追踪中，39.8%（第1年）、53.5%（第2年）和52.3%（第3年）的病人有骨龄。所有受试者平均gh治疗期间平均为5.2±1.9年，每名病人骨龄测定平均为3.6±2.6次。
进入研究时有、无骨龄受试者的比较见表1。如表1，与进入研究时无骨龄的病人相比，有更多的有骨龄的病人在随后的3年追踪中进行了骨龄测定。此外，有骨龄的受试者在进入研究时的年龄较大，并在治疗期间有稍大的累计身高sds和身高年龄变化。
在进入研究时，无骨龄而在追踪第1年有骨龄的受试者与第1年无骨龄的受试者进行类似的比较。有1409名病人无骨龄测定，在第1年中有900名病人做了骨龄测定。第一年有骨龄的病人进入研究时的年龄(8.7±3.9岁)大于无骨龄者(7.5±4.2岁)，有骨龄的病人生长激素治疗时间短于无骨龄者（第1年无骨龄与有骨龄组分别为5.4 ± 2.1岁与5.1 ± 1.8岁）。在第1年无骨龄测定的病人，第2年和第3年测定骨龄的受试者的百分数分别为38.1%和34.3%。第1年有骨龄测定的病人，在第2年和第3年重复测定的受试者分别为63.4%和64.0%。第1年无骨龄的病人组有类似的治疗期间身高sds和身高年龄的增长（在5.4年中累计sds变化为1.6±1.3，累计身高年龄变化6.0±2.3岁）。因为有骨龄病人组的治疗期间短（5.1±1.8年中累计身高sds变化为1.6±1.2，累计身高年龄变化5.9±2.2岁），所以，数据说明有骨龄的病人组在追踪第1年中取得了较好的结果。
最后，在3年追踪中有、无骨龄的两极端组做比较。组1在进入研究时无骨龄而且在3年追踪中也无骨龄测定，有662名受试者，进入研究时的平均年龄7.0±4.1岁，平均身高年龄5.0±3.4岁。组2在进入研究时和3年追踪中都测定了骨龄，有772名受试者，进入时平均年龄9.7±4.0岁，平均身高年龄7.0±3.3岁。如表2所示，较大的累计身高sds和身高年龄的变化，以及较短的治疗期间表明，组2的累计身高sds和身高年龄变化率大于组1，组2在3年中的累计变化也较大。3年中组2受试者的骨龄进展为平均每年（生活年龄）增加1.3岁，累计骨龄增加3.8±1.3岁，在相同期间平均累计身高年龄增加4.0±0.8岁。
由表2可见，组2进入研究时有更多的受试者处于青春期，在观察期组2受试者进入青春期的也多于组1。组2受试者注射次数多于组1，但注射剂量无组间差异。组2中定期每年回访的受试者多于组1。
虽然在组1和组2进行了追踪3年的初步分析，但一个受试者亚组追踪了9~10年。在这个期间，组1完成的平均累计骨龄测定2.21±1.8次（26名受试者），组2为10.4±3.0次（24名受试者）。骨龄测定平均次数和总gh治疗时间说明，治疗期间较长，骨龄评价次数较多。
讨论
这些数据表明，ncgs数据库中的近2/3受试者在进入研究时有骨龄，40~50%的受试者每年追踪测定骨龄。在进入时和第1年有骨龄的受试者更可能有后来3年追踪期间的骨龄测定。这些受试者年龄较大，治疗期间的身高改善似乎更好。通过无骨龄测定的和每年测定骨龄的两个极端组的比较，也显示出有骨龄者年龄较大，生长较好。此外，该分析提示，有骨龄测定受试者更可能在青春期启动后开始gh治疗，并更可能在研究期间进入青春期。有骨龄的比无骨龄的受试者接受了更多次数的注射和更多次数的回访。这就说明了，ncgs的研究者发现大部分受试者的骨龄测定是有价值的。虽然有骨龄的受试者治疗期间的身高sds和身高年龄结果较好可能归因于较大年龄和青春期状态，但也仍然提示了ncgs研究者以某种方式使用骨龄测定来最佳化gh治疗。因为还没有最终身高的数据，所以可定期评价骨龄延长gh治疗期间，可以更有效的方式增加其它药物（例如性类固醇或促性腺激素释放激素类似物），或者，因为有更多的回访，受试者更顺从治疗方案。所有这些都最终改善了有骨龄受试者的治疗效果。
本研究的结论为，骨龄测定追踪对儿科内分泌医生有重要的作用，得到了wyatt et al在1993年实施和在1995年报告的gh治疗实践调查的支持。在所调查的251名儿科内分泌医生中，60%的医生使用骨龄确定应当开始gh治疗的病人，在决定gh治疗所使用的14项生长学和实验室指标中，骨龄延迟排列第5。这与使用骨龄测定作为停止gh治疗主要标准的医生的百分数相类似。61%的被调查医生认为骨龄是重要的，在用于停止gh治疗的14项标准中排列第5。
骨龄评价无疑是gh治疗评价研究的基础。虽然在临床研究gh功效和革新治疗方案的情况下，经常使用骨龄来辨别益处和损害，但是对骨龄在常规临床实践中的作用还存有疑问。本文ncgs的数据支持了这样一种观点，不仅儿科内分泌医生发现在注册进入时骨龄测定是重要的，而且也发现了系统评价骨龄是有益的。应当将骨龄评价作为gh治疗病人追踪的重要组成部分。