对正常矮身高儿童成年身高预测方法有价值的改进
maes m,vandeweghe m, du caiu m,ernould c, bourguig non jp, massa g.
department of pediatrics, university of leuven,belgium.
（所有作者为欧州儿科内分泌学会成员）
摘要
目的：生长激素治疗增加正常矮身高儿童成年身高的益处可能被治疗开始前使用的预测方法的准确性和精确性所掩盖。本文的目的为评价三种预测方法：bayley-pinneau （bp）, roche-wainer-thissen （rwt）法和tanner-whitehouse mark ii法（tw2），通过分析预测成年身高低的青春期前儿童不同参数的关系，改进预测的准确性和精确性。
研究设计：通过将62名13.7 /- 0.9岁男孩和28名12.1 /- 0.9岁女孩预测的成年身高与分别在20.7 /- 2.6岁和18.8 /- 2.8岁的成年身高比较，回顾性评估预测方法的准确性和精确性。
结果：在预测时，男、女孩年龄的身高分别为-2.07 /- 0.68 sds和-2.15 /- 0.6 sds。测量的成年身高显著低于靶身高（男孩：165.1 /- 5.1cm与169.4 /- 4.8cm， p < 0.001；女孩：153.1 /- 3.9cm与156.3 /- 5.0cm ，p = 0.001）。对于男孩，b-p法最准确，也是最方便的方法，预测的成年身高164.7 /- 5.0cm，低估了0.4 /- 3.5cm。对于女孩，tw2方法最准确，预测的成年身高152.4 /- 3.7cm，低估了0.7 /- 3.5cm。不同方法之间预测的精确性无重要差异。使用男孩在预测时的骨龄延迟和女孩在预测时的生活年龄修正因子改善了成年身高预测方法的准确性。
结论：在评价gh治疗增加正常矮身高儿童成年身高的可能性中，使用男孩b-p法和女孩tw2法修正因子是有价值的。horm res, 1997, 48(4) : 184-190.
关键词：正常矮身高，成年身高预测，生长激素治疗
前言
因为有了重组dna技术，人生长激素（gh）的补充已经不受限制了，所以，研究者对gh分泌正常的正常矮身高儿童使用gh产生了兴趣。至今，在这样的矮身高儿童已经证明gh治疗后改善了短期生长。为了评价对正常矮身高儿童的gh治疗是否增加成年身高，研究者使用开始治疗时预测的成年身高与测定的最终身高的比较，不考虑预测的准确性和精确性可能使gh增加正常矮身高儿童成年身高的可能性模糊不清，并可能得到gh治疗长期效果不一致的解释，即增加了成年身高。因此本文的目的是，在一组预测成年身高较差的儿童样本，评价三种身高预测方法的准确性和精确性：bayley pinneau(bp)法、roche-wainer-thissen(rwt)和tanner-whitehouse mark ii方法。此外，我们分析了使用预测时的儿童不同参数修正不同预测方法准确性和精确性而改善成年身高预测的可能性，并因而得到修正预测方法准确性和精确性的公式，我们建议使用这些公式来评价gh治疗对正常矮身高儿童成年身高的效果。
病人与方法
分析1977年12月和1986年12月间4所大学中心门诊有矮的预测成年身高的医学档案。第一次评价时满足下列标准的儿童进入本研究：（1）bp法预测的成年身高低于英国标准25th百分位数；（2）greulich-pyle（gp）法骨龄在女9~12岁，男1~14岁之间；（3）无慢性疾病、子宫内生长延迟、骨发育不良、染色体异常或内分泌疾病的临床和生长学、生物学表现。在预测时67%的儿童身高等于或低于3rd百分位数。
根据下列标准，排除有生长和青春期延迟表现的儿童：青春期发育分级低于tanner标准3rd百分位数和/或骨龄延迟（gp骨龄减生活年龄）≥3岁。在追踪时，病人已经达到最终身高，上1年生长不足1.5cm和/或达到（接近）成年骨龄（达到成年身高的≥99%）。成年身高测量时的生活年龄为男20.7±2.6岁（范围17~27岁）、女18.8±2.6岁（范围15~27岁）
144名儿童满足上述进入标准，通过信件与这些儿童进行联系，然后通过电话联系。总计96名受试者参加了评价。最后，在研究中包括达到最终身高的62名男孩和28名女孩。所有受试者都完成了青春期发育，其中，在追踪中丢失了48名受试者，大部分为信件或电话未联系到：10封信因家庭搬迁而退回信件，4名拒绝参加追踪研究。与研究组比较，总数1/3的无反响者的生活年龄、骨龄或骨龄延迟、靶身高、青春期发育分期或预测的成年身高无显著性差异。
使用固定的harpenden身高计测量身高，精确到0.1cm，受试者穿少量衣服测量，精确到0.1kg。由同一名评价者使用gp法和tw2-rus方法评价骨龄。使用bp法、tw2法和rwt法预测成年身高。计算59名男孩 27名女孩的父母身高计算父母身高中值，男女儿童靶身高定义为父母身高中值±6.5cm（男、女）。使用最近定义的家族性的矮身高标准，59.3%男孩和55.6%的女孩分类为家族性矮身高。
使用tanner标准，以公式：sds=（x- xi）/sd计算标准差分值或z分值，x为实际测量值，xi和sd为年龄组数值平均数和标准差。方法的准确性和精确性定义为预测成年身高与测量的成年身高之差。因此，负值说明低估了成年身高，正值为高估。方法的精确性定义为准确性的标准差，为每种预测方法准确性的范围。结果表示为平均数和sd。使用配对t经验比较最终身高和靶身高。使用spss 6.1版统计学软件，以f≥3.84进入值和概率≤0.05进行双变量线性回归和多变量线性分析。以双尾p值≤0.05为显著性水平。
结果
在最初检测中，平均生活年龄为男13.7岁（范围（11.7~15.3岁）、女12.1岁（范围10.5~13.5岁）（表1）。大部分男孩（80.6%）和女孩（60.7%）出现了青春期发育征兆。tw2骨龄与生活年龄的差值为0.4~0.5岁，但使用gp骨龄时差值为1~1.5岁。15名男孩（24.2%）和8名女孩（18.6%）的骨龄延迟（gp骨龄）≥2岁。年龄的身高平均为男-2.07sds、女-2.15sds，显著低于各自的靶身高（-0.80sds和-0.99sds）（表2）。
测量的成年身高显著低于靶身高，平均差值分别为男-4.1±5.4cm（n=59, p<0.001）、女-3.4±4.9(n=27, p<0.001)（表2）。较大比例的男孩（45.2%）成年身高低于165cm（~10th百分位数），64.3%的女孩成年身高低于155cm（~10th百分位数）。最初检测中，年龄的身高sds低估了成年身高30%，使用tw2-rus骨龄的身高sds也低估了成年身高。相反使用gp骨龄的身高sds高估成年身高，男高估0.36±0.51sds、女高估0.62±0.43sds（表2），分别相当于2.4cm（男平均数）和3.7cm（女平均数）。
每种方法预测的男女成年身高与测量的成年身高高度显著相关（表3），使用bp法预测成年身高的相关系数最高。
在男孩，预测最准确的方法是rwt法和gp法，bp法低估了最终身高，而rwt法高估了最终身高（表2）。tw2法平均低估了成年身高2.5±3.5cm。以sd和准确性范围说明的3种方法的精确性相似：bp法，3.5和-7.8~ 7.9cm；rwt法, 3.5和-7.2~ 8.7cm；tw2，3.45和-9.3~ 4.3cm。
为了确定预测时变量与不同预测方法准确性之间的相关，计算每种方法准确性与下列变量之间的双变量线性回归：生活年龄、骨龄、骨龄延迟、年龄的身高sds、骨龄的身高sds、靶身高sds。表4为男孩显著性相关系数。
tw2预测方法的相关系数均无显著性。bp法准确性与开始检查时骨龄延迟之间的相关系数最高（表4，图1）。使用多元回归未改善预测误差（数据未列出）。
在女孩，tw2法最为准确，低估最终身高0.7±3.5cm（表2）。rwt方法高估4.4cm，bp法平均低估成年身高2.8cm。bp法的精确性稍好（sd：2.6，范围 -9.6~ 1.6cm），然后是rwt法（sd：2.9，范围 -1.3~10.4cm）和tw2法（sd：3.5，范围 -7.8~5.4cm）。每种方法准确性与初始检测变量之间的双变量线性相关中，仅tw2预测法的相关系数具有显著性。
生活年龄有最高的相关系数（表5，图2）。多元线性回归分析未改善预测的准确性（数据未列出）。
讨论
有几项研究报告了gh治疗对有正常gh分泌的家族性矮身高儿童生长的影响。评价这种治疗对最终身高的影响，依据于治疗前预测的成年身高与治疗结束时达到的成年身高之间的差值。这样做，就假设了成年身高预测方法有足够的准确性和精确性，并不会掩盖gh治疗的最终效果。最近也发表了几项评价不同预测方法的研究，但几乎完全集中于体质性生长和青春期延迟的矮身高儿童。在本研究中，大部分儿童的父母身高较矮，无显著骨龄延迟，提示矮身高为家族性的，而无明显的体质性成分。表6为现有文献中以及本文中不同成年身高预测方法准确性。
根据我们男孩的数据，bp和rwt方法似乎是最准确的方法，而tw2方法倾向于过低预测最终身高。除了crowne et al.和josse etal.报告的数据-后者仅包括了很少的儿童样本外，使用tw2方法都低估体质性生长和长期延迟男孩的最终身高。过低预测数值由holl et al.的3cm至willig et al.报告的6cm最大值。这些数值大于我们使用相同方法对骨龄无明显延迟男孩的预测。但是在这方面，我们应当认识到tw2方法预测过低与青春期突增开始年龄和强度有关。因此，文献所报告不同数值可能与青春期生长突增开始事件不同和/或青春期生长加速程度有关。不同研究中身高预测时处于青春期的儿童比例的差异可能也解释了所报告的预测方法的准确性和精确性。
在我们的研究中，如同biethen et al.在17名骨龄延迟很少或无延迟男孩的报告，使用bp方法存在低估成年身高的趋势。另一方面，对骨龄相当延迟男孩的研究中则高估最终身高，高估程度由仅0.2cm至3cm以上。这些差异与我们所观察到的bp法准确性与预测时骨龄延迟之间负相关非常符合，即骨龄延迟越大，bp方法越趋向于高估成年身高。
以sds和准确性范围评估的三种方法的精确性相同。当使用预测时的骨龄延迟修正时，可以改善bp方法的准确性或误差，因此，在与测量的成年身高比较前，可以使用骨龄延迟作为预测成年身高的修正因子。
我们对女孩的研究数据提示，最准确的方法是tw2，仅稍低地预测了最终身高。bramswig et al.在体质性延迟和家族性的矮身高亚组女孩的研究中，也发现了预测过低现象。而joss et al.的观察则相反，但其研究的样本很小。因为tw2方法的准确性与预测时生活年龄负相关，所以这个变量的差异可能解释了所观察结果的分歧。在我们的研究中，三种方法之间的精确性无重大差异。因为tw2方法准确性与预测时生活年龄显著负相关，所以我们提出，在与成年身高比较前，应当使用这2变量之间的归回方程得出因子修正tw2法预测的成年身高。
本文报告的bp法的低估和rwt方法高估成年身高与其他研究相一致。然而，本文女孩有限的数量必然要谨慎提出肯定的结论。此外，将我们提出的改善男女儿童最终身高预测准确性的修正因子推广到更低年龄的正常矮身高儿童，尚待进一步的研究。
在男孩使用bp法和女孩使用tw2法预测成年身高，我们有了评价gh治疗促进正常矮身高儿童生长的可靠方法。但是，个体的置信区间仍然较大，意味着应当进行大样本治疗儿童的研究。因此，也必须增加与治疗受试者密切匹配的未治疗的对照受试者，以修正正常矮身高儿童促进生长的效果。