特发性矮身高：遗传影响gh与igf-i治疗之间的选择吗？
martin o savage, cecilia camacho-hübner, alessia david, louise a metherell, vivian hwa1, ron g rosenfeld2 and adrian j l clark
endocrinology centre, william harvey research institute, queen mary, university of london, london, ec1m 6bq uk, 1 department of pediatrics, oregon health and sciences university, portland, oregon, 97239-3098 usa and 2 lucile packard foundation for children’s health, palo alto, california, 94304 usa
该文发表在2007年3月16~18日葡萄牙里斯本举办的“生长与代谢生物学进化”专题研讨会“伊普森”专辑中。伊普森支持了专辑的发表。
摘要
背景：特发性矮身高（idiopathic short stature，iss)包括了一系列的疾病，某些由gh-igf-i轴的缺陷所引起。在美国iss是被批准的gh治疗的适应症，不久也很可能得到欧洲的批准。单基因缺陷分析为了解生长调节生理学做出了许多的贡献。这种类型的研究有助于预测gh或igf-i治疗的生长反应吗？
方法：综述选择gh或igf-i治疗iss的基本原理。许多iss病人有低水平的igf-i，但对于短期gh处理的反应，大部分病人能够生成igf-i。似乎存在某些gh抵抗。综述几类ghis和iss病人的突变分析。
结果：低igf-i水平提示了未知的gh缺乏或gh抵抗。在典型ghis病人，igfbp-3水平与身高sds正相关。突变与表型之间无相关，携带同一突变的病人表型有宽大的可变性。在<5%的iss病人存在杂合子gh受体突变，这些突变对生长缺陷的作用存在疑问。已经证明扰乱生长的显性负突变是例外。
结论：单基因缺陷分析不能敏感地预测表型，并不能预测gh或igf-i治疗的生长反应。内分泌异常与表型有较清楚的相关，因此可更好地指导治疗反应。eur j endocrinol, 2007, 157(suppl1):33-37.
前言
矮身高儿童的诊断是一个难题，临床表型、内分泌特征和遗传因素都作用于特定类型的诊断。分子遗传学的发展改变了内分泌学诊断的许多方面，可能使通过病史、临床评价和适当深入分析的传统临床过程发生“短路”。然而，不应鼓励不考虑基本步骤而对病人进行基因型分析，因为只有在了解了内分泌机制受到干扰的程度，并因此归因于遗传缺陷的情况下，才能对遗传结果进行解释。
特发性矮身高（idiopathic short stature，iss)术语描述了无特定病因的宽大范围的矮身高儿童。在iss病人中，已经排除了特定病因，例如，生长激素缺乏、特纳综合征、因出生体重矮身高、小于孕龄儿、畸形综合征和慢性儿科疾病。排除这些病因后，还有很多种选择的矮身高儿童，可能包括了遗传或家族性矮身高、体质性生长延迟、以及相对于父母靶身高异常矮的儿童，这些儿童可能存在未知的内分泌缺陷。
由治疗的观点出发，后一类儿童是重要的。如果这一类儿童存在未知的gh缺乏，那么他们会对gh治疗出现良好的反应，然而如果是gh抵抗，就可能是重组人胰岛素样生长因子-i（rhigf-i）治疗的候选者。在本短评中，将讨论遗传学分析是否能够帮助预测适当的治疗模式的问题。
iss的内分泌特征
通过定义，iss儿童有正常的gh分泌，gh的分泌几乎都是使用药理学gh刺激试验来分析。在矮身高的临床诊断中，很少包括自发gh分泌的评价。gh神经内分泌机能障碍的实体仍然存在争论；然而，大部分临床医生已经观察到，药物刺激试验后gh峰正常的矮身高儿童生长缓慢而且对gh治疗反应良好。我们研究组在iss病人，研究了自发gh分泌，发现总的平均gh分泌稍下降，与66名正常身高对照组比较，以sds表示的gh分泌为：基础gh -0.84(–0.84–0.93), gh峰与0相比的高度–0.36 (–1.26–1.51，二者p<0.05)；总gh分泌–0.76 (–1.22–0.42)，基线之上的总gh分泌–0.67 (–1.21–0.94，二者p<0.01)。
iss儿童有相对正常的gh结合蛋白水平（ghbp）。但是，某些被选择以gh治疗的病人有低浓度的ghbp，提示gh受体（ghr）功能的下降。这些病人有较低水平的igf-i，而内源性gh分泌较高，提示了gh的部分不敏感性。iss儿童的基础igf-i水平通常处于低至正常低水平之间。但是，igf-i的缺乏程度不如严重gh缺乏以及典型的或非典型的ghis病人那样显著。
在对iss儿童的某些igf-i生成实验研究表明，igf-i和igf结合蛋白（igfbp-3）生成下降，与某种程度的gh抵抗一致，但比纯合子ghr缺陷病人高许多。我们研究组在标准化的低剂量igf-i生成实验中，证实了满意的igf-i和igfbp-3的生成，表明大部分iss儿童能够对短期gh刺激产生反应。iss病人的gh-igf-i轴的异常得到了公认。
iss的遗传研究
iss病人与部分或非典型gh不敏感性（ghi）病人之间存在重叠。这种认识来自于欧洲ghi病人组群研究，其中某些病人没有典型的laron综合征表现。事实上，某些病人有轻微矮身高和正常的面部外观，生化异常较小。
这里应当强调，在欧洲ghi系列中，ghr纯合子突变与临床表型之间无相关，这与以igfbp-3 sds表示的生物缺陷与身高sds之间密切正相关的报告截然不同。
在1997年，ayling et al.对无laron综合征特征的矮身高家庭异常生长的遗传提出了新看法。儿童及其母亲有显性负效应的杂合突变，这种突变(ivs8as-1 gc)位于外显子8的剪接受点，导致外显子9的遗漏和缺失的ghr产物。突变ghr与野生型ghr形成二聚体，对正常蛋白发挥显性负效应。iida报告的第二种突变(ivs9ds 1 ga)导致同样的结果。这两种病人都有阳性ghbp和正常的面部外观。
在引起外显子6和7之间插入假外显子突变的4名兄弟姐妹，我们报告了类似的表型，108 bp插入引起密码子206和207之间额外的36个氨基酸（图1）。我们预测，这将影响受体的二聚作用；但突变ghr的晶体结构模型表明未发生二聚作用区域的改变，细胞研究中发现了传递的缺陷。我们在最近的一项研究报告中，进一步发现了有这种突变的多名病人。但是，仍然缺乏基因型与表型的关系。
iss的杂合子ghr突变
已经评价了gh分泌正常的iss病人的ghr异常。虽然报告了60多种ghr分子学缺陷，但是大部分iss病人有正常的ghr编码区域。
在1995年，goddard et al.研究了一组提示，部分ghis的iss病人有低血清ghbp。4名病人有杂合子ghr突变。1名病人的复合杂合子（两种有害的突变，e44k 和r161c）能够解释病人的矮身高。其它3名病人，可能在细胞内区域存在第二种未被识别的引起iss的突变，因为对这些病人未进行跨膜和细胞内区域测序。为此，goddard研究组研究了100名全iss谱的病人，结果发现3名杂合子细胞内突变携带者，1名外显子10内的杂合子突变(a478t)。同样，一项17名iss病人的研究发现，1名病人外显子6有新杂合突变(v144i)而另一等位基因无突变的病人。另一项26名iss病人的研究发现了1名以前曾经报告过的杂合子ghr突变(r161c)病人。最近的37名iss病人的研究揭示了两种新的ghr突变(c94c, v144a)，而在100名对照组则未发现。这些研究主要依赖了单链构象分析，而不是ghr基因的完全测序。总之，可以估价，最多5%的iss病人有杂合子ghr突变，引起生长障碍中的作用尚不清楚（图2）。
单核苷酸多态性与矮身高
在iss病人也已经鉴别了ghr多态性，两种突变(c422f和p561t)与iss有关，但尚未验证这些突变的功能。在野生型与c422f突变ghr之间无信号转导差异。在5%的正常人群发现有p561t变化，但与身高无关。
与矮身高有关的gh作用新遗传缺陷
ghr细胞内信号转导(stat5b)缺陷
两项研究证明了iss病人stat蛋白缺乏gh引起的酪氨酸磷酸化，但是作者未能鉴别出这些病人的突变。只在最近，出现了第一篇gh信号转导级联缺陷的报告。kofoed et al.报告了stat5b基因外显子15的纯合子突变，并证明了突变的蛋白不能被gh所激活，因此不能激活基因的转录。这名儿童具有严重的ghi特征，同时具有与无功能性stat5b相一致的免疫缺陷。
最近，rosenfeld et al.仔细推敲并综述了目前所报告的7名不同病例，显然，遗传突变与生长表型相关，这种生长表型不如纯合子ghr突变所引起的laron综合征那么严重，我们两病例的研究与此一致。尽管如此，生化特征证实了严重而明确的ghi。
酸性不稳定亚单位（als）缺陷
igf-i是调节人类生长的依赖gh的效应蛋白，在循环系以igf-i、igfbp-3和als组成三元络合物。als敲除动物模型提出了在igf-i系统中als作用的新看法，出生后3周可见生长不足，gh水平正常，而igf-i和igfbp-3显著下降。在2004年，domene et al.报告了首例als突变失活病例。这种缺陷为1338位置上鸟嘌呤缺失，导致移码和过早终止密码子(1338delg, e35fsx120)的出现。但基础gh水平增加，igf-i和igfbp-3下降，als检测不到，对于gh刺激无反应。此后，又报告了几例als突变病例。相对隐秘的生长缺陷可由ghr上调刺激的生长板内局部保持igf-i生成来解释（图3）。
是gh还是igf-i治疗iss？
如上述所讨论，iss由广泛选择的不同矮身高病因的病人所组成。某些儿童有一定程度的gh缺乏，对于gh替代治疗有良好的反应，而另一些病人有生长激素抵抗，更得益于igf-i治疗。尚无对iss儿童以igf-i治疗经验的报告。
另一方面，现在以gh治疗iss的报告很多。在2003年，fda批准以gh治疗iss病人，本评论不对非gh缺乏的矮身高病人以gh治疗的益处进行讨论，因为可以预期，在多种病人人群会存在有良好反应者和反应不好的病人。显然，这在一定程度是gh反应性或敏感性在起作用。治疗中循环igf-i水平与反应程度相关。
结论
遗传学分析增加了对矮身高调查分析的范围。但是，特殊突变的性质不能预测特定的促进生长治疗的反应。在gh抵抗疾病领域中，基因型-表型关系较低，通过研究基础和刺激的igf-i水平可以达到更好的生长预测。然而，在澄清生长缺陷病因中，特定单基因突变的鉴别非常重要，如同stat5b和als突变所证实。与基因多态性不同的基因缺陷的鉴别有助于阐明生理学机制，但目前还达不到敏感预测最佳治疗选择或反应性。