出生大小和孕龄是成年身高和体重的预测因素
martha g. eide*, nina oyen*, rolv skjarven*#, stein tore nilsen##, tor bjerkedal** and grethe s. tell***
from thr *section for epidemiology and medical sciences, department of public health and primary health care, university of bergen, bergen, norway; the *#medical birth registry of norway, louse of registry based epidemiology, university of bergen, bergen, norway; ##rogaland central hospital, norway, and section for obstetrics and gynecology, department of clinical medicine, university of bergen, bergen, norway; ***division of military research and development, joint norwegian medical services, oslo, norway.
摘要
背景：出生身长与出生体重与成年身高有关，并可能对成年身体大小有独立性影响，但孕龄对这些关系的影响尚未得到充分评价。我们的目的是检验孕龄、出生体重、身长对成年（18岁）身高和体重的独立贡献。特别集中于足月出生的影响。
方法：在本文全国性的组群中，将挪威（1967-1979年）医学出生注册的348706名男性婴儿档案与挪威征兵服务（1984-1999）联系起来，在94%的个体获得了包括死亡、移居国外、伤残的完全追踪资料。我们使用标准差分值（z分值）和年龄分层分析出生时的体重和身长。
结果：出生身长和成年身高的正相关高于出生体重与成年体重的相关（身高r2=7~9%，体重r2< 0.1%），孕龄39~41周出生的个体相关系数最高。早产儿出生身长对成年身高的影响和出生体重对成年体重的影响显著低于足月出生个体。出生身长和出生体重各自独立贡献于成年身高和成年体重。在不同出生体重类别中，出生时体重较重、身长较长婴儿的成年体重增长最大。
结论：与出生体重相比，出生身长可能是更好的预测成年身高和体重的因素，应当作为成年身高发病率和死亡率的可能风险因素。epidemiology, 2005, 16:175-181.
尚不清楚子宫内事件是否为成年身高提供了生物程序。关于成年身高的遗传基础了解甚少，基因、胎儿生长和儿童期生长环境对成年身高的相对贡献也尚不了解。出生体重和出生身长与成年身高相关。低出生体重出现健康问题的风险增加，包括心血管疾病和糖尿病，这由胎儿期间生物程序的预先确定所导致。
普遍认为，对于成年身高预测出生身长比出生体重更重要。但是，尚不清楚出生身长预测成年身高是否与孕龄无关。因为以前的研究样本小而早产婴儿不多，所以也不能分析早产婴儿的影响。
大部分以往的研究集中于小于孕龄儿或不同出生身长、出生体重指数对成年身体大小的影响。但是，这些研究采用了综合性指标，没有考虑最初注册的出生身长、出生体重和孕龄有充分变异的优点。此外，对相互之间有高度相关的身高变量（例如人体测量的和孕龄的身高）采用了回归模型或大类分层进行统计学处理。因为出生时身长、体重、孕龄对成年身体大小有独立的贡献，所以常单独使用，并用来确定之间的相互作用。在本全国性研究中，我们检验了孕龄、出生时身长和体重是18岁身高和体重预测因素的假设。特别是本文样本很大，能够研究早产的影响。我们将4个全国注册数据库结合在一起，以便能够得到几乎完全的跟踪。
方法
自1967年以来，挪威出生医学注册搜集了所有妊娠16周至出生的数据。助产士根据标准化方法记录出生时体重、身长、孕龄。由1967年~1979年，共注册了393570名单胎活产男性婴儿。通常情况下，挪威统计局登记的死亡登记都与出生档案相连接。在本研究中，我们在挪威出生医学档案、挪威统计局死亡档案、国家医疗保险局和挪威征兵服务数据库相连接，1967-1979年出生组群跟踪至1999年。
在393570名男性活产个体中，4833名（1.2%）在1岁前死亡；3550（0.9%）在1岁~征兵期间死亡；3788名（1.0%）移居国外。挪威要求男性在18岁时要在征兵局注册，进行身体和精神检查。在本文所包括的出生组群中，包括有5692名（1.4%）至少有1种国际分类（第九版）的疾病，因慢性疾病或出生缺陷而失能。另外24355名（6.2%）在征兵前因各种原因（包括有外国公民身份）一直未出现。挪威征兵局档案中1984年~1999年期间总计351352名（89.3%）男性进行了征兵医学检查。
由出生注册档案获取出生体重、出生身长、孕龄、母亲年龄、产次、婚姻状况数据，由征兵局获得成年体重和身高数据。657名缺出生体重数据（占出生总组群的0.17%），4801名无出生身长数据（1.2%）。由末次月经法估价孕龄，以妊娠周进行分析。13544名（3.4%）无孕龄。在所有孕龄的分析中，排除了3194名（0.8%）孕龄出生体重z分值在3 sds之外的个体。471名无产次数据，547名母亲无婚姻状况数据，母亲年龄数据完全。
分析限定为有体重和身高数据的征兵入伍者，排除了2646名男子。因此，用于分析的研究组群为348706名男性（占总出生组群的89%）。
本研究报请地方医学研究伦理评审委员会，并经挪威卫生局和数据监察局的批准。
统计方法
出生身长以cm分类，以孕龄和出生体重分层分析。出生体重分类为＜1000g, 1000~4999g（以250g，500g，和1000g类别），以及≥5000g，并以孕龄和身长分层。我们定义孕龄小于37周为早产（26~33周很早产，34~36周中等早产），37~41周为足月，42~44周为过期产。
出生体重和身长的分布近似钟形，向孕龄减小的较低值偏斜（图1）。因此，如果不以孕龄标准化，就不能比较出生身长分布的差异。同样，也要以孕龄来标准化出生体重。我们在孕龄内，以z分值[（观察值－平均数）/标准差]标准化出生身长和出生体重。对于孕龄39~41周出生者，进一步在4类出生体重（＜3000g，3000~3499g，3500~3999g，≥4000g）内进一步标准化出生身长，在5类出生身长（≤48cm, 49cm, 50cm, 51cm, ≥52cm）类别内标准化出生体重。
使用方差分析和线性回归分析计算回归系数。以r2定量出生身长和出生体重所解释的成年身高和体重的方差。
结果
表1为活产男性婴儿的平均身长、体重、孕龄和体重指数（体重kg/身高m2, bmi）。婴儿期死亡的平均出生体重比后来征兵入伍的婴儿低1241g，而失能者的出生体重比征兵组平均数低186g。后来移居国外男孩比征兵组低68g，而难以寻找组与征兵组的出生体重无差异。
在总组群中，19975名（5.3%）早产。在早产组中，11.2%的在婴儿期死亡，1.1%的在1岁后死亡，1.0%的后来移居国外，2.4%的失能（伤残），5.6%难以寻找，78.7%在征兵前出现。在征兵者中，平均年龄18.7±0.7岁，平均身高179.9±6.5cm，平均体重72.3±11.4kg，平均体重指数22.3±3.1，共有15454名（4.5%）名早产。
表2为本研究中348706名男性以母亲特征、孕龄、出生身长和出生体重分类的平均成年身高和体重。
出生身长和成年身高
由出生身长46cm开始，征兵时平均身高随出生身长的增加而增加（图2a），出生身长46cm以下时，与成年身高的相关较弱。因为短身长主要出现在早产者（图1a），所以我们评价了不同孕龄层内出生身长对成年身高的影响（图2b，2c）。在每一层中，成年身高随出生身长的增加线性增长。当使用绝对出生身长时（图2b），26~36周孕龄出生婴儿的成年身高高于37周和37周后出生的相同出生身长的婴儿。
当将身长标准化为z分值时，6条孕龄曲线移动（图2c）。孕龄37~38、39~41、42~44周曲线重叠（即遍布出生身长z分值的全范围，足月和过期产婴儿达到相似的成年身高）。孕龄26~29、30~33、34~36周的相对较矮的有类似于足月和过期产婴儿的成年身高，而相对身长较长的婴儿的成年身高矮于相同身长的足月出生婴儿。例如，在出生身长 2 sds时，孕龄30~33周的比足月出生婴儿平均矮5cm。孕龄39~41周出生的婴儿，出生身长与成年身高之间的相关程度最高；
标准化的出生身长对成年身高的回归系数（β）为2.54（标准误=0.01），当出生身长由－3 sds至 3 sds（即绝对值的45~57cm）时，成年身高的差值达到15.2cm。在早产婴儿，出生身长与成年身高之间的相关较弱，特别是出生身长在平均数之上的婴儿（相互作用，p<0.0005）。
为了检验出生身长对最终身高的影响是否与出生体重和孕龄无关，在出生体重4层次内标准化出生身长（图3d）。我们限定在39~41周孕龄内进行分析。当以出生体重分层时，出生身长对成年身高的影响减小，如图2c和2d之间的斜率变化所说明（β由每sd=2.54减小到1.86cm）。除了较高的相对身长的正向影响外，体重较大婴儿高于低体重婴儿，例如，相对出生身长相同时，相对出生身长增加1sd（1.32cm）成年身高增加1.86cm，出生体重增加500g，成年身高约增加2cm。模型中增加母亲年龄、产次和婚姻状况时，并未改变出生身长与成年身高之间的相关。图2d中4层次的r2系数在7%至9%之间。也就是说，出生身长解释了成年身高7%至9%的变化。出生体重和身长共同解释了成年身高的变化的15%。
出生体重与成年体重
图3a说明，出生体重与成年体重之间正相关，在体重2500g以上有清晰的线性相关，但体重更轻的婴儿不存在相关。如同矮的婴儿一样，低体重婴儿的妊娠期也短（图1b）。在孕龄类别之内，以出生体重和成年身高分层时，成年体重随出生体重增加而线性增长（图3b，3c）。出生体重相同时，26~38周出生的婴儿的成年体重大于39周及39周以上孕龄婴儿的成年体重（图3b）。但是，当评价相对出生体重对成年体重的影响时，孕龄曲线移动（图3c）。对每一相对体重类内，足月和过期产婴儿达到了相同的成年体重。在出生体重z分值的全部范围之内，早产婴儿成年体重低于足月出生婴儿。孕龄39~41周婴儿的出生体重对成年体重的回归系数（β）最高（1.42，se=0.03）。
当孕龄39~41周出生婴儿以5个出生身长分类时（图3d），出生身长较长婴儿的出生体重对成年体重的影响大于出生身长较矮者。身长≥52cm、51cm、50cm、49cm和≤48cm婴儿的回归系数分别为1.89（se=0.04）、1.15（0.06）、1.03（0.06）、0.84（0.09）和0.80（0.11）。对于身长≤51cm的婴儿，相对出生身长增加1 sds（326g）成年体重增加0.8~1.15kg。相对出生体重相同时，出生身长增加2cm成年体重增加2~4kg。在身长最长的婴儿（≥52cm），相对出生体重增加1 sds，成年体重增加1.89kg（即－2.5 sds至3 sds范围内增加10.4kg）。
将≥52cm婴儿的趋势与≤51cm婴儿的比较，可以发现出生体重和身长对成年体重影响之间存在较强的相互作用（p<0.0001）。以母亲年龄、产次和婚姻状况调整，结果无变化。对于出生身长≤51cm的婴儿，出生体重可解释不足0.1%的成年身高体重变化，而出生身长最高的婴儿解释了2%的成年体重变化。出生身长和体重共同解释了4.6%的成年体重变化。
讨论
出生身长是成年身高和体重最重要的预测变量。在早产婴儿中这种关系较弱，而早产本身则与成年期较轻体重相关。出生时身长和体重都独立贡献于18岁时的最终身高和体重，身长高和体重大婴儿的成年体重大。
我们研究中孕龄依据于本人报告，使用末次月经法测定。在我们研究的婴儿出生时期，出生注册还未记录超声测定日期，没有准确月经日期的资料。孕龄30~33周、34~36周组出生体重分布右尾部的出生可能说明了低估孕龄的婴儿（图1b），估计在30~36周组中这种异常占15%，在39~41周组中占3%。在排除30~36周组的异常出生后，2分布的平均数和sd减小，对z分值有轻微的影响。但是，并不改变图3c中的模式，特别是并不改变早产婴儿达到的成年身高低于足月婴儿的结果。除了排卵功能障碍外，卵泡时相的延长仅可使孕龄估价增加数天，所以对我们结果的影响似乎可以忽略。
曾有研究认为，出生时的身长测量不如体重可靠。在我们的研究中，可能高估了死亡和失能个体的出生身长，因为在这些组中新生儿并发症和畸形的比例较高。但对于健康新生儿，对于最终身高来说，可假设测量误差是随机的。对于出生身长分析方法的挑战是数值范围窄于出生体重，70%的出生身长在48~52cm之内。因此，虽然出生身长以cm记录，但很可能是非连续的数值变量。
因为出生身长、出生体重和孕龄可能是高度相关的变量，所以我们选择了以相对简单的分层分析而未使用回归分析。而且也有提示，分层分析是评价变化影响和控制混淆的首选方法。以前的研究在评价出生身长对成年身高的影响时，以孕龄和出生体重进行了调整，这样做，失去了检验不同孕龄亚组内出生大小与成年之间的关系是否不同的机会。这种标准化去除了孕龄分布差异所引起的对出生身长和体重的影响。我们的研究证明，评价孕龄引起的影响依赖于分析方法。我们的分层，以及标准化的分析策略证实了出生体重和身长对最终身高的独立影响。
在该领域中，以前的大部分研究集中于不同出生身长和体重，或小于孕龄儿对成年大小的影响。体重指数为相对于身长的体重，但是在高而重与矮而轻者之间无区别。虽然这个指数可能是有价值的，但将其作为最终身高和体重的预测因素，可能丢失身长和体重相对贡献的重要信息。
根据以前的研究，出生身长与最终身高高度相关，出生体重也与成年身高和体重相关。但是，以前的研究探索早产婴儿的这些关系的能力有限。我们发现早产儿的成年体重低于足月出生的婴儿。
在leger et al.的研究中，未发现孕龄是预测成年身高的因素，但是该研究仅包括了足月受试者。与我们的研究一样，tuvemo et al.报告矮成年身高与孕龄矮身长、孕龄低体重或孕龄不足32周的出生特征相关。对于早产婴儿，达到的出生身长和体重可能受到引起早产的妊娠并发症的影响。较矮的身长可能不是最终身高矮的固有预先趋势的结果，而是由妊娠后果有关因素所致，包括母亲疾病（例如先兆子痫，胎膜早破）。对于足月出生，分娩时成熟过程已经达到终点，因为孕龄对于最终身高的影响不大，所以最重要的预测因素是出生身长。甚至在我们研究中，与足月出生相比，过期产婴儿更长的妊娠未进一步增加成年身高的生长潜力。
出生时身长和体重都独自贡献成年身高和成年体重。出生身长和体重对成年身高的影响是加成的，提示出生身长和出生体重通过不同的通道影响身高。对于成年体重，出生时身长和体重的联合影响主要是加成性的，但有较强相互作用的出生身长较长的婴儿（≥52cm）除外。出生时身长较长、体重较大的婴儿的成年体重最大，这与rasmussen et al.和johansson的结果相一致。对于这些大婴儿，在子宫内时生长可能受到了刺激（例如，母亲糖尿病或妊娠期体重增长过多）。
出生身长和成年身高之间的相关系数比出生体重与成年体重之间的相关系数高许多。甚至在出生身长解释成年身高的r2相对较小时（7~9%），出生体重对成年体重的贡献更小（<0.1%）。更显著的结果是，成年体重与出生身长的相关系数高于与出身体重的相关，在足月出生，出生身长增加2cm对成年身高和体重的影响大于出生体重增加500g。虽然关于出生身长的研究不多，但melve et al.发现，出生身长是围产期死亡率的预测因素，超过了出生体重的影响。低出生体重与冠心病、中风和糖尿病的发生相关。成年矮身高与健康风险的增加有关，特别是心血管疾病。因为出生身长预测成年身高，所以成年身高与疾病、基础因素（例如，出生身长、最终身高和成年疾病）相关是可能的。有研究报告身高遗传在80%以上。但对于体重，似乎更大程度上受到环境因素影响，遗传成分低于身高。因此，出生身长可能是比出生体重更好的成年身高预测因素。
结论，我们的结果证实出生身长是最终身高的预测因素，出生体重影响成年体重。在足月和过期产婴儿，最终身高和体重与孕龄无关，可能是由于已经完成了妊娠成熟过程。在早产婴儿，出生身长和体重与成年身高和体重正相关关系较弱，说明母亲或妊娠相关因素影响了胎儿的生长和分娩的开始。当使用出生身长和体重完全范围时，出生身长和出生体重对于成年身高和成年体重有独立的贡献。出生时又重又长婴儿的成年体重最大，其中某些可能是糖尿病或妊娠期体重增长过多母亲的婴儿。