儿童早期线性生长延迟的长期后果
摘要：线性生长延迟（发育迟缓）是发展中国家的普遍现象（10-80%）。这种现象在6-18个月之间发生，以儿童期生长延迟开始为特征。本文研究发展中国家正常健康人群中早期发育迟缓和对最终身高的长期影响。分析了2432名儿童出生至成年的纵向身高资料。这个系列代表了基于正常健康人群的足月出生儿童样本，1974年前后出生于瑞典哥德堡附近。我们发现，以儿童期生长时相开始延迟（大于12个月年龄）所确定的发育迟缓发生率为10%左右：14%的男孩和8%的女孩。在多变量线性回归模型中，最终身高由6个月时的身长、儿童期生长时相开始年龄、青春期身高速度高峰年龄所决定。所有三个指标对最终身高的贡献均具有显著性（p<0.05），总r2为0.33。这个人群中，儿童期生长时相开始的异常解释了5.0cm的最终身高差异。儿童期生长时相开始时间与青春期开始时间无关。我们首次结论，早期生长发育迟缓不仅是发展中国家的问题，甚至在控制了青春期开始时间后，也对所达到的最终身高有重要作用。
缩写词：icp，婴儿期-儿童期-青春期；phv，身高速度高峰；sds，标准差分值；nchs,国家卫生统计中心。
前言
某些阶段的生长对最终身高的影响更加重要。例如，出生时矮的儿童，成为矮成年人的概率大7倍；青春期开始和持续时间也是决定成年身高的关键因素。在不发达国家，另外一个关键时期是6~18个月年龄的生长。在这个时期，发育迟缓即生长速度低是一个普遍的特征，结果生活在贫穷环境中的50%以上的儿童在2岁时矮身高或生长迟缓。这种现象解释了许多发达国家和不发达国家间最终身高的差异，以及青春期成熟的长期趋势。
icp模型将人类生长过程分为三个加成的并部分重叠的阶段：婴儿期、儿童期和发身期。这个模型的婴儿期开始于妊娠中期，逐渐减弱至3~4岁。这个阶段中随年龄的增加持续减速，是出生后胎儿生长的继续；可以由指数函数代表。第二个阶段是儿童期，开始于0.5~1岁，缓慢减速，持续进入青春期，直到生长停止，这个阶段可以由简单的二次多项式函数代表。青春期阶段是除儿童期生长外的额外生长，由青春期引起，生长加速至phv年龄，然后减速至生长停止。这个阶段可以由逻辑函数有效表示。正常儿童通常在6~12个月开始儿童期阶段的生长，一般情况下女孩比男孩早一些，儿童期生长阶段开始年龄的平均数和标准差为男8.86和1.96个月，女为8.13和1.92个月。曾经假设儿童期生长阶段的延迟是早期发育迟缓的因果要素。在以前的2个研究中我们证明6~18个月年龄的发育迟缓与儿童期生长延迟高度相关。
发达社区健康正常人群中发育迟缓或儿童期生长阶段开始的延迟程度，及其对成年身高的长期后果尚不清楚，因此，这也就是本文的研究目的。
方法
受试者
研究数据来自基于社区的、前瞻性生长研究，详细资料已在其它研究中报告。于1992年4月至11月，这项生长研究在瑞典哥德堡市的所有学校中进行。总计有4487名儿童组成该研究组群。其中55.8%的儿童出生于哥德堡，28.5%的儿童出生于市外。几乎77%的儿童在1974年出生，16.7%的出生于1973年，3%的儿童出生于1973年前，3、5%的儿童出生于1975年。男女孩儿童的例数相等。
总计有1341名儿童由本研究中排除，因为某些儿童无完全的出生记录（n=529），例如无出生体重、身长或孕龄。数据缺乏多见于瑞典之外出生的儿童（n=242）。其它排除因素：多胎出生、孕龄在37~41周之外，以及有生长疾病的儿童，表1。
为了估价儿童期生长阶段开始年龄和phv年龄，在1岁左右和青春期前后至少要有3~4次身高测量数据。因为有714名受试者无这样的身高数据，由分析中删除，结果对2432名儿童进行分析，1214男和1218女。
方案
在各学校进行访谈和检查，检索每名儿童出生至最后年级的健康记录。在每次测量检查时，测量每名儿童的身高和体重，以及完成疾病史和特殊治疗药物的问卷。由瑞典国家卫生与福利委员会的出生注册获得出生和围产期数据，例如，出生大小、孕龄和健康问题。以标准化方法进行身体测量。
在计算机生成的icp生长图表上，以视觉检查身长或身高以及生长速度变化，确定儿童期生长阶段开始年龄（图1a）。使用以样条函数平滑的生长速度曲线生长图表确定phv，通过视觉检查确定青春期曲线的高峰年龄，作为个体儿童的phv年龄（图1b）。
因为除了出生时以外，儿童检查测量未严格在相同的年龄上，所以内推在0.5、1、1.5、2、5、8、12、15和18岁时的个体身长或身高。对每名儿童，使用高次多项式函数拟合出生至3岁和3~18岁的身长或身高数值。
使用nchs 0~18岁的参考标准，计算内推的身长或身高数值计算相应的sds值。为了与其它人群研究进行比较，我们使用了这项世界卫生组织推荐的国际参考标准。
伦理证明
本研究得到瑞典哥德堡大学医学系伦理委员会和瑞典数据管理局的批准，由父母或16岁以上儿童得到书面知情同意书。
统计学分析
统计学分析包括两样本t检验，wilcoxon秩检验，spearman相关和多变量线性回归分析。p<0.05为同统计学显著性。分析中仅使用双尾的检验。所有分析均使用sas软件进行。
结果
当以孕龄调整后，包括（n=2432）与排除(n=714)婴儿之间，男女孩的出生大小以及平均最终身高无显著性差异(p>0.05)。我们研究的受试者出生至18岁身长或身高平均值显著性高于nchs参考标准(p < 0.0001)。男女儿童平均最终身高sds分别为0.44和0.61，比nchs参考标准分别高2.9cm和3.7cm。
两性别间，儿童期生长阶段开始年龄和phv年龄的集中趋势表现出显著性差异（p < 0.0001），女孩早于男孩。中位数年龄分别为女孩9个月和11.5岁，男孩10个月和13.5岁（图2）。86%的男孩和92.3%的女孩在12个月或12个月以前开始儿童期生长阶段。
男女儿童不同儿童期生长开始年龄组间的phv年龄集中趋势无显著性差异（kruskal-wallis k样本检验，p >0.1）。男女孩儿童期生长开始年龄与phv年龄之间的两变量相关系数分别为-0.01（p>0.7）和0.05（p>0.1）。
表2为两性别不同儿童期开始组由6个月至最终身高的身长或身高sds的增长值。图3为数据的线性回归和平均数的95%置信区间。在儿童期生长晚开始组，每晚1个月，最终身高下降0.09sds或0.5cm。
表3为以6个月时身长，儿童期生长阶段开始年龄和phv年龄为自变量的多元回归模型。6个月时身长和儿童期生长阶段开始年龄与2岁后不同年龄身高显著相关(p < 0.0001)，t值相当的恒定，总r2为0.33。两性别儿童期生长阶段开始年龄对最终身高的重要性相似，即儿童期生长开始每延迟1个月最终身高下降0.5cm。为调整表3中青春期开始时间的可能影响，在多元线性回归模型中也包括了phv年龄。5岁以后，phv年龄也显著贡献于模型(p < 0.05)。但是，在6个月年龄时身长和儿童期生长开始年龄的斜率和t值与无phv年龄的回归模型相同。
讨论
线性生长延迟（生长迟缓）是发展中人群常见特征，它解释了发展中和发达国家之间平均身体大小的大部分差异，平均最终身高的差异可达到14~15cm之多，这种差异的约65~70%与6~18个月的发育迟缓有关。但是，本研究首次发现，生活在发达人群的健康儿童中，即在瑞典，发育迟缓也普遍存在。我们也第一次估价了早期发育迟缓对最终身高的长期后果。
最终成年身高依赖于许多内外因素，已知出生大小和青春期开始时间是最终身高的显著性的预测指标。在本文中，我们在正常人群也发现了儿童期生长阶段开始年龄对儿童期以及所达到最终身高的重要性。此外，我们对青春期开始进行调整后，也定量分离出了它的作用，儿童期生长开始年龄每延迟一个月，最终身高下降0.5cm。
就我们所知，本文是出生至最终身高个体数据最大的纵向生长研究。研究分析依据于生命第一年和青春期纵向生长系列的足月健康儿童（n=2432）。在包括与排除儿童之间的平均出生大小、最终身高无统计学差异，意味着我们所分析的受试者代表了所研究的人群。
在其它文献中，已经评价和讨论了确定儿童期生长阶段开始年龄的方法学，在过去的10年中已经在许多研究中所使用，例如特纳综合症、囊性纤维化、乳糜泻、先天性髋脱臼、sotos综合症病人以及在不利环境下婴儿生长的研究。因此方法学已经完全确立，并容易学习和使用。在本研究中，由1名作者评价儿童期生长开始年龄。在以前的425名儿童的研究中，由两名作者进行的观察者间可变性分析表现出高水平的一致性。因此，我们认为本研究儿童期生长阶段开始年龄的确定是准确的。
以前的儿童期生长开始年龄（6~12个月）范围必须重新考虑，因为仅86%的男孩和92.3%的女孩在12个月年龄或之前开始。在本文正常健康人群中12个月之后开始的儿童数量高于预期，但并未达到生长疾病中有那么多的儿童期生长延迟儿童，例如特纳综合症病人中的36%，乳糜泻病人中的56%和巴基斯坦拉合尔城市儿童的74%。儿童期生长开始年龄已经作为生长激素开始显著影响线性生长的年龄。
奇怪的是，我们发现儿童期生长开始年龄和phv年龄之间无显著相关，spearman相关系数为男孩-0.01，女孩0.05。已知青春期开始时间和青春期前所达到的身高相关，矮身高儿童进入青春期晚于高身高儿童。因为儿童期生长开始年龄对儿童期身高有明显影响，所以我们可以预期儿童期生长晚开始可能导致青春期的延迟。亚组的分析可能表现出这种趋势，但这样的分析尚未进行。我们的结果表明，儿童期生长开始延迟到15个月年龄，未被青春期延迟所补偿。这是为什么儿童期生长开始年龄对后来身高的影响持续到发育成熟的原因之一。
以前。我们证明了生命早期生长发育迟缓的高发生率，2岁时身高和儿童期生长开始年龄高度负相关。遗憾的是，由于没有最终身高数据来比较儿童期或成年时的身高，我们只能假设儿童期生长开始的延迟对身高有终生的影响。但是，本研究的主要结果是，正常人群儿童期生长开始年龄和随后身高存在清晰的相关关系。现在已经完全认识到，青春期开始时间是最终身高的一个重要决定因素，而且在本文中，我们证明了另外一个尚未被认识到的、至少同样重要的线性生长的重要事件，即儿童期生长开始年龄。
以前都认为早期线性生长延迟是发展中国家的普遍问题，但是我们证明，这种现象也存在于发达国家，因为大约10%的瑞典儿童表现出了符合线性生长延迟的生长形式。也就是说儿童期生长开始的延迟（>12个月）。在本研究中我们首次证明了这一点，以及早期线性生长延迟的终生后果，儿童期生长开始每延迟1个月，最终身高下降0.5cm。如果延迟到12个月或某些儿童延迟的更多，最终身高减少6cm或6cm以上。延迟的影响呈线性，在6个月年龄上这种影响就已经开始，而不是以前所认为的从12个月年龄开始。
我们结论，早期线性生长延迟不仅是发展中国家的问题，而且在发达国家也存在。本文也清楚地证明了生命早期线性生长延迟的长期影响，其最终身高可能比健康人群所预期的降低6cm或1 sds。在任何社区都需要系统的追踪2岁前的婴儿，以预防这样的生长障碍。