体质性生长和青春期延迟
*assistant professor of pediatrics, long island jewish medical center, and division of pediatric endocrinology, schneider children’s hospital, north shore long island jewish health system, new hyde park, new york.
摘要：
体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty, cdgp)是矮身高儿童转诊至儿科内分泌医生的常见原因。cdgp的主要特征一般为矮身高、骨成熟度延迟（通常与身高年龄一致）和性成熟延迟（通常与骨龄一致，而用于生活年龄不同）。预测的成年身高通常在家庭的正常范围之内，无疾病的激素和生化证据。许多儿童在青春期前发现，并被认为是体质性生长延迟。虽然cdgp是生长发育的正常变异体，但不是没有身体和心理学后果。一致性的研究结果为有相对较矮的坐高，成年身高有一定程度的降低。虽然也报告了骨矿物质密度的下降，但最近对有cdgp病史的成年人的研究提示，如果考虑到骨大小，对骨密度的影响则很小。对有选择的病例及时治疗可能有益于降低经常出现的负面心理影响。(the endocrinologist, 2003;13: 341–346.)
关键词：
体质性生长和青春期延迟，体质性生长延迟，青春期延迟
体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty, cdgp)是矮身高儿童转诊到儿童内分泌科的常见原因。一般情况下，cdgp儿童有：1）矮身高，年龄身高或靶身高sds≤-2；2）年龄身高速度低于25th百分位数；3）骨龄延迟；4）无全身性疾病、遗传性综合症或内分泌疾病证据；5）青春期开始年龄大于一般成熟者 2sds（男孩>14岁、女孩>13岁）。
虽然大部分儿童是在青春期前后因线性生长缓慢和青春期延迟而鉴别出来，但这些儿童有由婴儿早期就开始的生长模式特征，并可在不同年龄上鉴别出来。在青春期前鉴别出来的儿童一般称之为体质性生长延迟。
生长模式
在特性上，存在婴儿期即开始的线性生长延迟。生长减速可最早在3~6个月年龄开始显现。在2岁之内线性生长的延迟最大，在3岁时这些儿童身高常常下降到平均身高之下2sds以上。在这个异常生长时期，骨骼成熟延迟，儿童不仅矮，而且骨龄也延迟。体重的模式是线性生长的镜像。因为体重和身高百分位数以同样的速度下降，“身高的体重”一般保持正常。
在家族矮身高的婴儿可见类似的生长减速。但是，体重增长模式可能不同，体质性生长延迟的体重增长比家族性矮身高儿童更慢。3~4岁后体质性生长延迟儿童的生长速度在正常范围之内，身高百分位数保持相对不变，线性生长平行于5th百分位数，虽然常常低于这个百分位数。
性成熟开始和青春期生长突增延迟。在男约12岁、女约10岁时，正常儿童生长突增开始，身高增加，而cdgp儿童则不会出现这些变化。在生长图表上，病人正常儿童身高增加的不一致很明显，特别是在横断数据得出的图表上。青春期前后的这种貌似的生长障碍常常促使转诊去看儿科内分泌专家。
发病机理
正常的生长激素分泌是一个连续谱，作用于人群生长与成熟的变异。某些研究提示，生长激素分泌最低端表现为cdgp。许多cdgp儿童自然gh分泌或对刺激试验的反应低于正常。而且，对体质性生长延迟的gh治疗引起生长速度的加速。但是，lanes et al.并未发现青春期前体质性生长延迟儿童gh分泌的下降。此外，当cdgp自发出现青春期时，gh分泌和igf-i水平正常增长。
发生率
据估计，男孩cdgp约为女孩的5倍。男性优势可能是确认偏差的结果。女孩青春期开始较早，而男孩的生长突增较晚。因此，即使女孩青春期延迟，也不一定像男孩那样长时间等待青春期生长的加速。而且，社会对男孩矮身高的态度所引起的心理问题也比女孩更多，因此促使更多的男孩来生长咨询。
但是，也可能是男孩青春期开始时间的频数分布向右偏斜（cdgp更普遍），女孩向左偏斜（特发性性早熟更多），这与儿科内分泌专家的普遍经验相一致。
这种现象可能提示了下丘脑-垂体-性腺轴反应性的性别两态性。stanhope et al.曾经报告了对gnrh的垂体反应性别差异，他们证明女孩对一定gnrh刺激的反应比男孩更迅速。这也可能解释女性青春期的较早开始。
诊断方法
婴儿期
对于3岁前生长和体重增加低于正常的儿童，应当密切注意“身高的体重”。只要身高的体重百分位数仍然在正常范围，则主要需要鉴别诊断体质性生长延迟和遗传性矮身高。有cdgp家族史则支持前者，而有矮身高家庭成员的则可作出遗传性矮身高的诊断。如果“身高的体重”百分位数逐渐下降，应当更详细评价热量摄入、肠运动、吸允模式和尿电解质检测，以及甲状腺功能。重要的是要仔细地进行纵向生长监测，以确证3~4岁前的线性生长与3rd百分位数平行，体重的正常增长。
儿童期（男3~12岁、女3~10岁）
特别要注意，矮个儿童的生长比高个儿童更缓慢，沿着3rd百分位数生长，在8岁前生长速度<5cm/yr。对这样儿童的评估依赖于有疑问的指标，有cdgp家族史、骨龄延迟，但其它方面健康的儿童，要仔细纵向跟踪，可能不需要任何的实验室检查。以前的生长数据有限，并且无cdgp家族史时，重要的是要排除隐秘的生长障碍病因，初步检查包括血球计数、沉降率、血液化学分析、尿液分析、甲状腺功能、和依赖于生长激素的蛋白测量（igf-i和/或igfbp-3）。
对于很矮的体质性生长延迟男孩在12岁左右可考虑进行预期治疗。
青春期开始前后
当身高沿nchs生长图表生长时，在男12岁、女10岁后的cdgp儿童似乎有显著的生长障碍，这主要是因为与大部分进入青春期而处于青春期生长加速的正常儿童进行比较的结果。许多疾病，例如哮喘、乳糜泻、炎性肠病、长期皮质类固醇使用、以及肾病的生长类似于cdgp，不要遗漏。应当进行仔细的身体检查，以寻找特纳综合症、甲状腺疾病的特征，视野缺陷，眼底异常，和骨骼不成比例。以4~6个月的间隔评价青春期状态和生长速度。
病史、身体检查和生长速度能够诊断大部分病因，而不用广泛的生化检验。骨龄评价能够提供剩余生长潜力的信息。其它症状的出现，例如头痛、边缘性生长速度，或是青春期发育形式的不一致要提起注意，应当进行生化检验，进一步调查。
鉴别诊断
当评价的14~15岁男孩为矮身高、青春期延迟和低促性腺激素时，最可能的诊断是cdgp。但是，也应当考虑到2种其它可能的疾病。首先，促性腺激素分泌不足性腺功能减退可能表现为青春期延迟或停滞。cdgp和促性腺激素分泌不足性腺功能减退的区分是很困难的，目前没有单一的实用方法能够区分这两种疾病。小阴茎史、隐睾症或嗅觉缺失更可能做出促性腺激素分泌不足性腺功能减退的诊断。幸运的是，这两种疾病的初始雄性激素治疗是一样的，仅cdgp病人的睾丸体积会增大，出现青春期的进展。
在青春期延迟的矮身高儿童鉴别诊断中的第二种诊断考虑是单纯性生长激素缺乏症。虽然理想的是在开始雄性激素治疗前鉴别生长激素缺乏，但在cdgp背景下的生长激素缺乏常常是过度诊断。例如，adan et al.等证实，所研究的21名≥14岁cdgp男孩，对精氨酸-胰岛素试验的生长激素高峰反应＜10 ng/ml，但在2个月长效睾酮治疗后生长激素高峰增加到＞10 ng/ml。因此，应当小心解释对青春期延迟儿童非性类固醇启动的生长激素刺激试验。对于gh下降的肥胖受试者更是如此。应当将igf-i和igfbp-3测量作为一种筛查方法，如果测量水平与tanner等级相当，可以考虑以短期雄性激素治疗（低剂量睾酮肌肉注射3~6个月），在这种情况下，雄性激素治疗即是诊断又是治疗，因为对睾酮的生长反应很大程度依赖于gh分泌的增加，所以如果是cdgp则男孩生长速度加倍，而gh缺乏则不然。睾丸增大是促雄性激素分泌正常的表现，如果病人对睾酮表现出良好的生长反应，或睾丸未增大，则提示了gh缺乏，促雄性激素缺乏，或二者均缺乏。当cdgp儿童的青春期进展时，青春期发身等级与生长突增仍然存在正常的关系。在睾丸体积10ml或乳房发育而无生长加速时，则必需做进一步的检查分析。
cdgp的后果
成年身高和身体比例
许多研究报告了青春期延迟对最终成年身高的影响，表1为3项未治疗的cdgp病人临床记录和实际测量最终身高的回顾性研究结果。所有研究的受试者均为矮身高，初始评价时身高sds<-2。这些研究中都未达到靶身高，平均身高损失（靶身高-最终身高）范围在6.5~4.6cm。
当cdgp病人出现青春期生长突增时，其持续时间和身高速度高峰都降低，因而总青春期增长量下降。如果由青春期前身高增长量有所弥补，最终身高并未受到损害。然而，在青春期前后或青春期初期，身高的增长主要是下肢生长的结果，脊椎骨的生长相对迟缓。如果青春期延迟，其结果是脊椎骨的生长更加受到损害，因而在生长加速时，已经可以看出身体不成比例。青春期越延迟，不成比例越严重。在青春期生长突增中，脊椎骨生长并未补偿以前的不足。在达到最终身高时，大部分病人仍然可见类无睾的比例。因此，可能存在正常脊椎骨生长的关键时期。
骨矿物质密度
在青春期生长突增中骨量增加，线性生长停止后的增加很少。在相对较小年龄上脊椎骨骨密度达到高峰（女孩15岁、男孩17岁）。在1992年，finkelstein et al.报告了有cdgp史的成年男性骨密度下降。该报告提示，也可能存在达到正常骨密度的关键窗口，青春期延迟可能对所达到的骨量峰值有不利影响。但是，2项观察研究对存在骨矿物质增加理想窗口的观点提出了挑战。首先，对有cdgp史的成年人与对照组进行比较，双能x线吸收法（dexa）测定的面积骨密度（abmd）下降。因为已知abmd受到骨骼维度和骨骼生长的影响，而且cdgp影响身高并损害脊椎骨生长，所以，bmd下降的可能是未加鉴别的使用dexa的结果。因此，bertelloni et al.在cdgp男子研究了体积骨密度（vbmd）发现，虽然abmd的确下降，但vbmd正常。再者，在接近40岁时，以雌性激素治疗芳香化酶缺乏个体的骨密度正常化提示，骨矿物质增加的时间可能不是关键。
心理学
cdgp儿童日常不能与同伴同等的参加体育运动，常被当做未成熟者来对待。在适应和个性发育的关键时刻，身体发育延迟可能引起心理学问题，已有研究报告了较低的自尊心和社会退缩（不合群）的问题。在一项控制智力的研究中，cdgp男孩的学业、愿望和期望成绩显著低于早熟和中等成熟度的男孩。cdgp对自尊心和社会心理的负面影响可能持续进入成年期。尚不清楚cdgp对儿童的心理学影响是来自于矮身高、性发育延迟，还是来自于二者。
治疗
在大部分病例，唯一必要的处理是让他们放心，生长和青春期发育将出现，相对于父母身高来说，他们的最终成年身高相对正常。儿童的父母常常有1人有相同生长形式。然而，对于某些儿童cdgp可能导致显著的心理学问题，这种保证是不充分的。在这种情况下，性类固醇治疗可能降低因生长和青春期延迟引起的苦恼。性类固醇治疗的另外一个可能的好处是，将青春期出现太晚可能导致的身体不成比例减到最小。
cdgp的药物治疗
睾酮的使用一般限制在男孩骨龄12岁或12岁以上，每月给以50~100mg的环戊丙酸睾丸素3~6个月。因为正常的青春期生长需要雄性激素和gh生成的增加，所以，生长速度的迅速增加基本上排除了gh缺乏的可能性，不需要gh刺激试验。在注射治疗后约15天，大部分睾酮将被清除，是下丘脑-垂体轴由原来睾酮引起的抑制状态而恢复的适当时机。如果在这个治疗过程中，观察到青春期征兆（睾丸增大）并在停止类固醇后有所进展，就证实了cdgp的诊断。
氧雄龙（oxandrolone）是一种非可芳香化的雄性激素，有强力的合成活性和弱小的雄性激素活性。因为它的弱雄性活性，常常使用氧雄龙来促进男女性cdgp的生长。但在年龄较小男孩不能使用，因为可能导致骨龄的加速和性早熟。氧雄龙不影响成年身高。
因为女性cdgp很少，还没有针对女性cdgp使用雌性激素治疗问题的研究报告。因此，尚无女性cdgp最佳治疗的共识。但是已有对女性cdgp成功使用低剂量的氧雄龙(0.1 mg/d)的报告。使用低剂量的乙炔雌二醇(0.05–0.1ug/kg/d)12个月，出现了不同的身高生长速度和乳房反应。数月中隔天或每天0.3mg的共轭雌性激素是另外一种治疗选项。如果暂时停止性类固醇后，雌二醇保持在青春期范围之内，并且青春期进展，就证实了cdgp的诊断。
生长激素治疗改善cdgp儿童的短期生长并不奇怪。然而，尚未发现长期生长激素治疗改善成年身高。与简单、便宜和有效的雄性激素治疗相比，生长激素治疗的优势不大。
期望治疗
cdgp儿童常常在青春期延迟之前就被鉴别出来，因为可以预期生长减速和自发生长突增晚，所以某些人提倡在较早年龄上使用氧雄龙治疗，以防止与cdgp有关的心理学问题的出现。在12岁左右开始，对体质性生长延迟男孩给以长时间的氧雄龙（约1年），可以较早地出现生长加速（正常男孩在睾丸体积10ml时开始生长突增），而且有希望在这样的情绪、教育以及身体发育的关键时刻，身高达到正常范围（图1）。
结论
虽然cdgp是生长发育的变异体，但存在有心理和身体的后果。相对矮的坐高是cdgp的共同表现，提示椎骨的正常生长发生于相对较低年龄上，而青春期延迟儿童则不可能实现。虽然有研究报告骨矿物质密度下降，但最近对有cdgp史成年人的研究提示，如果包括了骨骼大小的因素，则对骨矿物质的影响很小。
虽然cdgp男孩雄性激素治疗不增加最终成年身高，但使青春期开始时间进入正常范围的最终身高可能要高于自发青春期极端延迟下所达到的成年身高。但是，治疗体质性生长延迟和cdgp的依据不是生长学，而是根据于这种疾病对儿童情感和心理学的影响。在有选择的病例，可相对较早开始治疗，不仅是因为心理学原因，而且也可将青春期延迟而伴随的身体不均衡最小化。