体质性生长和青春期延迟男孩最终身高的预测因素
a. albanese, md. and r. stanhope, md, frcp
from the medical unit, institute of child health, london, english
摘要：
在回顾性研究中包括了78名体质性生长和青春期延迟男孩，分析第一次评价时是否能够提供最终身高的预测因素。平均生活年龄14.3岁（12~18岁），所有受试者均在青春期前或青春期早期（睾丸体积4ml）。初始身高sds分值-2.74（±0.71）；85%的病人的脊柱相对短于腿长（坐骨下）。平均生长速度4.8（±1.6）cm/yr，骨骺成熟延迟2.4（±1）岁。16名男孩以长效睾酮治疗（50mg/月，3~4个月），6名使用氧雄龙（1.25mg/d，平均4个月），1名病人连续使用这两种药物。在最终身高时，58%的男孩未能达到充分的遗传潜力，另外42%的病人中，仅0.7%的病人最终身高高于修正的父母身高中值。在达到最终身高时，身体体节的不成比例无显著变化。回归分析表明，最终身高的损害受到开始评价时站立身高和生长速度的负向影响，和体节比例度的正向影响，即身高越高的病人生长速度越快，短脊柱和长腿程度明显的病人达到的最终身高更接近父母身高中值，而与骨骺延迟程度无关。青春期早期睾酮和氧雄龙的治疗都未改变所达到的最终身高和身体比例。我们结论，青春期晚开始脊柱的生长似乎受到损害，因此影响所达到的最终身高。对身体不成比例程度不明显的体质性生长和青春期延迟病人应当寻找另外的诊断，在这些病人中，极端矮的、生长速度低的，或有不利的遗传潜力的病人，可能需要有其它的治疗方法。
缩写词：
cdgp 体质性生长和青春期延迟；gh 生长激素；sds 标准差分值；sh 坐高；sll 坐骨下腿长
体质性生长和青春期延迟主要影响男孩。临床特征为，年龄身高相对较矮、青春期延迟，骨骺融合延迟。虽然某些作者发表了不同的数据，但一般认为身高预后与遗传潜力相适宜。根据临床和人体测量学基础做出假定诊断，但要由后来自发出现性发育，同时生长加速而证实。通常，甚至在保证有最终的正常身高和性发育情况下，由于矮身高或青春期延迟，病人仍然有心理应激时，可提供治疗。3~6个月的庚酸睾酮或低剂量的氧雄龙可加速青春期生长突增，而不改变最终身高。也可以使用生长激素来改善短期的生长速度，但考虑到成本，以及需要每天注射和对成年身高无作用，似乎没有多大的益处。青春期严重延迟的一个普遍特征是达到最终身高时身体不成比例（上半身/坐骨下腿长）。
我们假设，cdgp可能是对最终身高有不同程度损害的异质性疾病。本文中，我们的目的是鉴别最终身高的预测因素，来选择需要进一步调查或获益于其它治疗的病人。
方法
我们分析了在我们诊所追踪到最终身高的78名cdgp男孩（表1）。当生长速度不足2cm/yr、骨骺融合、第二性征达到成年时，确定为达到最终身高。我们的病人均无低出生体重、畸形综合征、骨发育不良、慢性疾病或接受皮质类固醇激素治疗。根据13岁前无青春期征兆，骨龄延迟1.5岁的临床表现诊断cdgp。当cdgp与gh缺乏鉴别诊断有疑问时，在以性类固醇引动后进行垂体功能的药物试验，所有试验病人均正常（对胰岛素引起的血糖过低的gh反应>20mu/l，相当于10ng/ml）。当上下体节之间的差值大于2sds时，进行骨发育调查。16名男孩以长效睾酮治疗（50mg/月，3~4个月），6名病人以氧雄龙治疗（1.25mg/d。平均4个月），1名病人连续以上述两种药物治疗。
使用标准的人体测量学方法、tanner标准和tanner和whitehouse方法分别评价生长、青春期发育分级、骨龄和成年身高预测。坐骨下腿长（sll）为站立身高减坐高（sh）。测量父母身高，并根据tanner标准计算靶身高：（（父身高 母身高） 12.5）/2±8.5cm，预期95%的后代的最终身高在靶身高范围之内，正常分布于修正的父母身高中值左右。依据marshall和tanner人群标准，所有数据以sds表示。因此，矮的病人的身高sds为负值，高个病人身高sds为正值。计算坐高减腿长sds分值，正常儿童的该数值为0，短脊柱病人为负值，长脊柱病人为正值。不成比例分值≥±2表示为显著不成比例。最终身高损害定义为修正的父母身高中值减病人最终身高（均以sds表示）。
使用配对t检验进行统计学分析。除了逐步多元回归外，使用peason相关确定最终身高与第一次评价时的站立身高、sh与sll差值、生活年龄、生长速度和骨龄延迟之间的关系。因为上述剂量的睾酮和氧雄龙不影响最终身高，所以治疗不作为进入回归分析的变量。但是，使用duncan方法的单变量方差分析来验证治疗和未治疗病人最终身高与身体比例之间的差异。结果以平均数和标准差表示。
结果
初始身高sds为-2.7±0.7（140.6±8.6cm），在最终身高时增加到-2.0±0.9（160.5±6.7cm）。最终身高显著低于修正的父母身高中值（p<0.0001）或预测的成年身高（p<0.0001）。图1 表示最终身高、父母身高中值和预测身高sds的平均数±2sd。当以遗传靶身高代替父母身高中值时，58%的病人未完全达到遗传潜力。在其余的42%的病人中，仅0.7%的病人最终身高高于父母身高中值靶身高（图1）。sh与sll之间存在显著性差异，初始时p<0.0001，最终身高时p<0.0001。初次评价时，sh和sll 之间平均sds差值为-2.2±1.1（图2），在最终身高时为-1.3±1.0（图3）。在19名病人（24%），sh和sll之间的差值＞－2sds，在达到最终身高时其中的9名病人（47%）的显著不成比例的分值仍然存在。此外，11名（14%）病人初始的不成比例分值在＜―1sds，但在最终身高时下降到＜―2sds。因此，在最终身高时，20名（26%）的病人为严重的类无睾体质。所有病人都达到了完全的性成熟，睾丸体积≥15ml，说明了正常的促性腺激素分泌。初始生活年龄与身体不成比例的程度负相关（r=-0.6, p<0.0001）（图2）。
我们使用多元回归分析，来寻找预测身高损害的适当因素。分析表明，在所包括的因素中只有站立身高、生长速度和体节不成比例程度（sh减sll差值）与最终身高相关。因此，身高较高的、初始生长速度快的和身体严重不成比例的病人身高受到损害较少。分析中的其它变量为骨龄延迟（生活年龄减骨龄）和初次评价时的生活年龄。下列回归方程描述了这些关系：
修正的父母身高sds －最终身高sds = ―0.39（初始身高sds）―0.12（初始生长速度） 0.22（初始sh sds ― sll sds） 1.26
（r=0.49，r2=0.24，调整的r2-0.21；f = 7.8，p = 0.0001）。
当根据治疗（氧雄龙，或睾酮，或氧雄龙和睾酮）与未治疗进行分类分析时，年龄最大的是以睾酮进行治疗的病人（p<0.05）。因此，因为年龄最大，身体不成比例也最更显著（p<0.05），有相对较长的腿和较短的脊柱。但是在最终身高时，组间的身高损害和身体比例相似（差异无显著性），仅4个治疗选项组间的生活年龄存在显著性差异（p<0.01），接受睾酮治疗的病人年龄最大。
讨论
我们的数据证实，cdgp是一种异质性疾病，最终身高可能受到损害，在我们的研究中，58%的病人未能达到他们的遗传靶身高，仅4%的病人的最终身高高于父母身高中值的百分位数。最终身高与骨龄延迟程度无相关，说明这种疾病病人最终身高的预测不可靠。初始站立身高和生长速度似乎比骨龄延迟更重要。因此，与父母身高相比极端矮的生长缓慢的病人，无论最终身高预后如何，都需要给以特别的关注。应当考虑其它治疗方法，例如gh治疗。
当cdgp病人出现青春期生长突增时，突增持续时间、身高速度高峰以及总青春期身高增长减少，如果青春期的身高减少被青春期前身高增长的增加所补偿，最终身高不会受到损害。但是，在青春期前后期或青春期的早期，身高的增长主要是下肢生长的结果，脊柱生长相对延迟于腿长。因此，如果青春期延迟，脊柱的生长更加受到损害，在青春期生长加速出现时已经可见身体的不成比例，sh较短，sll较长。我们的结果强调，相对于下肢来说，上体较短是cdgp最重要的指征。当青春期严重延迟时，身体不成比例分值增加。在评价中要一直观察它的存在，并可作为最终身高后果不良的指标。对于14岁以上无相对较短sh的男孩，甚至在有所有其它cdgp临床症状的情况下，可能意味着不同的诊断。最近的研究曾经证明，在青春期生长突增中脊柱生长似乎不能补偿以前的身高损失，在最终身高时大部分cdgp病人仍然存在类无睾病人的身体比例，最终身高低于修正的父母身高，短脊柱是部分的原因。在我们的研究中，也发现了大部分病人最终身高时的短脊柱，某些病人的不成比例分值大于－2sds。这样的脊柱生长障碍是造成最终身高低于父母身高中值百分位数的部分原因。因为在成年cdgp男子腰椎骨密度下降，所以如果青春期延迟，椎骨的矿化也可能受到损害。
在我们的研究中，未达到靶身高的58%的病人可能是cdgp的变异体，除此之外，对这些病人我们不能做出其它的解释。这样的病人可能是gh分泌药物试验未发现的gh缺乏，或是尚未分类的骨发育异常。我们也认识到，我们研究的病人的最终身高普遍较低可能与人为选择有一定的关系，这些病人是转诊到我们生长专科门诊来的病人，可能只有那些极端矮的或生长潜力不良的病人才来到我们诊所就诊，我们又进一步选择了身高受到更大损害的病人进行了长期的跟踪。
由于心理原因而需要治疗时，以睾酮酯或合成类固醇诱发青春生长突增，是治疗cdgp男孩的传统治疗方法。因此治疗开始于青春期后期，这时的生长加速已经延迟了，所以影响了脊柱生长。这种治疗方法不能改善最终身高，而只是加速了生长突增。在我们的研究中也是如此，治疗未改善最终身高或身体比例，推测可能是因为开始治疗时间太晚。因为脊柱生长减少与青春期延迟相关，所以在青春期前的年龄范围内（男孩11~12岁），以低剂量的氧雄龙治疗生长延迟可能防止脊柱生长的减少，并因而改善最终身高。
我们结论为，sh矮于sll是重要的cdgp早期指征，特别是在青春期严重延迟时，不存在或表现不明显是最终身高不适当的指征。在这些病人中，应当仔细寻找其它的诊断。此外，达到最终身高最好的病人并未达到他们完全的遗传潜力，主要是因为脊柱生长不充分。青春期晚开始似乎损害椎骨的矿化、脊柱的生长，也可能损害所达到的最终身高。因此，在青春期前的晚期，对生长延迟的治疗可能是除心理应激之外的其它原因而治疗的有效方法。