体质性生长和发育延迟儿童的生长速度
otfrid butenandt and detlef kunze
section ofauxology, university hospital for children, dr. von haunersches kinderspital munich, germany
摘要：
测定家族性体质性生长和发育延迟的121名男和58名女儿童的生长速度。排除生长激素不足和其它疾病病人数据，共获得男479个、女230个数值，计算25th、50th和75th百分位数。在青春期开始前cdgd儿童青少年的平均生长速度低于其它欧洲（英国、德国和瑞士）标准的平均生长速度。结论：对于cdgd病人应当使用特定的生长速度数据，因为基于人群的数据低估了这些病人的正常生长速度。
关键词：生长速度，体质性生长和发育延迟
前言
在生长门诊经常见到“生长发育延迟” （delay of growth and development, cdgd)儿童来做预测成年身高和排除延迟基础疾病的评价。虽然已经构建了特发性矮身高儿童生长图表（包括成熟度延迟的儿童），但还没有这些儿童的准确的生长速度数据。由身高图表可能推断生长速度，但是，因为这些数据来自所有类型矮身高的儿童，所以不能计算cdgd儿童的准确数值。此外，cdgd不仅存在于家族性矮身高的儿童和青少年，而且也存在于高身高家庭中的儿童和青少年。
一般使用依据健康儿童的生长速度图表来评价cdgd的生长速度。但是，因为这些个体比其它个体生长更缓慢，生长时间更长，所以必须使用特定的图表来确定异常。因此，根据我们医院的生长门诊和“慕尼黑生长计划”数据作为参考标准数据。
体质性生长和发育延迟的定义
“体质性生长和青春期延迟” （constitutional delay of growth and adolescence，cdga)术语由威尔金斯对青春期和青春期生长突增延迟病人所提出。因为除了青春期延迟外，也存在青春期前儿童期的生长延迟，并伴随以骨发育的延迟，因而推荐使用“体质性生长发育延迟”（constitutional delay of growth and development，cdgd)术语。普遍认为cdgd与家族性矮身高（身高矮并发育延迟）或是在正常范围内的家族性身高（发育延迟）有关。但是，这种变异不仅存在于正常身高的家族中，而且也存在于由遗传决定的矮身高家庭和高身高的家庭之中。鉴于矮身高和高身高术语描述的是一定人群内身高的变异，所以cdgd术语说的是变化较小的发育速度。
可以假设“体质性”意味着“遗传所决定”。因此，必然至少有父母1人或近亲属出现青春期延迟：母亲在15岁或15岁后初潮或父亲在15~18岁间青春期生长突增，并常常有青春期延迟的兄弟姐妹。但是，在某些情况下，难以发现家族性的联系，如果没有发现其它影响生长发育的原因，诊断为特发性cdgd。这种诊断只有在生长过程之后，正常但延迟的发育成熟并达到正常的身高才能够得以证实。染色体2上的一个基因座的发现是否能够澄清对这样个体的诊断尚待进一步的关注。
如果儿童沿着父母身高百分位数下约2sd（或更低）的百分位数生长，青春期生长突增开始晚于人群平均数约2年，那么可以假定是延迟的。因此，在一定较大年龄上才观察到男孩睾丸大小的增长或女孩初潮以及第二性征的出现。骨龄应当延迟2岁或2岁以上。在所有正常的、矮身高或高身高家庭都可能存在这种情况。
病人
分析数据来自121名男孩和58名女孩。所有个体符合上述cdgd标准，达到了遗传潜力的身高（身高在遗传靶身高范围之内）。在首次访问时测量的胰岛素样生长因子（igf-i）和/或igf结合蛋白（igfbp-3）在正常的年龄范围之内。在16名男孩，运动试验后的gh水平>10ng/ml；在53名病人夜间gh分泌的分析表明，峰值为13ng/ml。22名病人接受药物（可乐宁或精氨酸）刺激试验，除2名之外，所有受试者gh>10ng/ml。刺激试验中2名低水平gh的渊源者睡眠中的gh水平分别为11.7和75ng/ml。
排除任何可能引起继发性生长发育延迟的病人，例如乳糜泻。有异常出生（臀位分娩等）事件或休克综合症的病人被排除，因为可能存在继发性gh分泌不足，例如与成熟度延迟有关的神经内分泌功能障碍。
由每年（11~13个月）的随访数据计算生长速度，间隔短的不予考虑。此外，也排除了某些儿童偶尔的长于13个月间隔的数据。在男女儿童总计分别搜集到485和241个数据。在某些个体有9个符合条件的生长速度数值。
结果
如同预期，生长速度慢于正常儿童。图1为cdgd个体的50th百分位数与不同来源的数据比较。表1和表2分别为男女cdgd儿童分布的四分位数。因为在25th百分位数之下可能不足以达到正常的成年身高，所以，应选择25th百分位数作为区分正常和生长不足的界限。
讨论
cdgd个体生长曲线与正常生长发育的儿童不同，在正常儿童生长图表上，cdgd儿童生长曲线横越几个百分位数进入较低的甚至异常范围之内。青春期前生长曲线较低，如果青春期延迟甚至更低。因为cdgd儿童青少年生长速度低于正常，所以必须使用另外的生长图表来评价cdgd个体的生长。如果矮身高儿童的生长速度下降到25th百分位数以下，其原因可能是gh不足或是存在cdgd以外的基础疾病。因此，使用标准生长图表可评价异常（低于25th百分位数）的生长速度，但是，cdgd个体恰好在25th百分位数之上时，可进一步的观察而不是加强检查或甚至治疗。
大部分cdgd报告针对男孩，当包括男女孩时，男孩的数量都超过女孩。因此，出现了cdgd主要发生于男孩的看法。但是，在一项高身高家庭青少年的研究中，女孩的数量超过男孩，然而，矮身高家庭有更多男孩而高身高家庭有更多女孩出现生长变异是不可能的。根据tanner，两性别青春期开始时间不同：女孩的乳房初发育在8~13岁，初潮在10~16.5岁，在世界的不同区域可能有些不同；但是，如果5%的女性青少年乳房初发育和初潮晚，并且是由遗传所决定的，那么骨龄和生长过程均可能延迟。因此，这些女性代表了cdgd青少年。
同样，所有男孩的生殖器发育、睾丸的增长以及生长速度高峰也不是在相同的年龄上出现；青春期开始和生长延迟的个体骨骼成熟也延迟，因此代表了cdgd。总之，在两性别中成熟事件的出现可能同样的延迟，因此，两性别发生cdgd的数量应相同。在文献报告中，似乎经常将cdgd看做为家族性矮身高，所谓的“矮并延迟”。但是，cdgd必然出现于人群的所有类群中，在追踪苏黎世高或矮身高家庭青少年的纵向研究中，有同等数量的青春期早或晚的男女儿童达到了高或矮的最终身高（prader-个人通讯资料）。高身高不都是青春期发育早：最终身高178.2cm (sd 7.0)的男性身高速度高峰年龄为13.9(sd 0.93)岁；最终身高170.7cm (sd 2.5)的男性身高速度高峰为13.8(sd 0.99)岁；最终身高在186.3cm (sd 4.2)的男性身高速度高峰为14.0(sd 0.88)岁（prader-个人通讯资料，1993）。在其它儿童表现出性成熟和生长突增年龄上，自己的孩子未出现青春期发育和生长突增是父母所非常关心的问题，也是引起受累儿童苦恼的原因。这种心理学的问题对于男孩的影响大于女孩。另一方面，高身高或预期的高身高对于女孩及其父母的影响更大。这就是为什么在生长门诊中，正常或矮身高家庭的男孩多于女孩，而在高身高家庭中女孩数量超过男孩的原因。
在许多报告中，cdgd儿童达到的成年身高与靶身高之间的差值不同：男孩在 0.3cm至-1.7cm，女孩在-0.7至 0.3cm，表明与平均靶身高之间的差值几乎没有差异，而albanese和stanhope的研究结果却表明，男女孩的成年身高低于靶身高，平均数分别低10.9cm和9cm。在这种情况下，所观察到的生长速度肯定比预期的要慢，进行干涉似乎是必然的。
生长结束时身高极度的降低可能是存在未发现的基础疾病所致，例如囊性纤维化、乳糜泻或隐秘的激素不平衡，如gh神经内分泌紊乱。但是，这些病人并不是“体质性的”而是“获得性”（或继发性）的生长发育延迟。cdgd儿童的最终成年身高在靶身高（加上身高长期趋势）的正常范围之内。
总之，cdgd是发育成熟的正常变异体，在所有家庭身高类型中男女孩的发生率相同，最终身高在家族身高范围之内。我们没有能力减小儿童生长速度的差异，因为这是由生物学所确立的。既然可以预期达到正常的最终身高，所以要使家庭放心，这种情况是正常的，即使生长速度慢于正常个体也不一定要治疗。
结论
报告了体质性生长发育延迟儿童青少年生长速度数据。cdgd个体生长速度低于正常生长人群标准数据，但对于25th百分位数左右的生长速度，要给以特别的注意，因为更低的生长速度可能是未发现的基础疾病的征兆。