男孩青春期延迟的早期预兆:进行性生长减速
m.v.l. du caju, l. op de beek, s.u. sys, m.m. hagendorens, r.p.a. rooman
摘要 目的：描述青春期延迟男孩的青春期前生长模式。
方法：根据85名最终身高正常的青春期延迟男孩回顾性数据，构建4~14岁期间的身高速度曲线。结果：在4~14岁期间，这一组群的身高逐渐偏离正常参考标准。在4岁时，身高sds已经显著较低（中位数-0.8，p<0.001），并且在儿童期进行性降低，导致12岁时身高sds中位数为-1.1（p<0.001）。这一组群最终身高中位数（-0.4）与靶身高（-0.2）无差异。儿童期生长减速程度不能由出生体重或出生身长确定，并且未影响到最终身高。这组青春期延迟男孩随年龄增长而生长速度的下降显著小于rikken和wit模型的预测。
结论：晚成熟男孩通常表现为，在较小年龄上青春期前生长速度开始下降，但并不影响最终身高。horm res, 2000, 54:126-130.
关键词：身高 身高速度 生长延迟体质性生长和青春期延迟
前言
男孩青春期开始的延迟比在女孩更为多见，与暂时的青春期前生长减速有关。对于青春期延迟，尚不了解其生长速度开始下降的年龄。因为这些儿童在诊断时通常就矮，所以分类为体质性生长和青春期延迟（cdgp），由两种部分重叠的生长障碍变异体所组成，一类主要由青春期开始延迟所引起的生长速度下降，第二类为青春期成熟度延迟的特发性矮身高儿童。大部分研究将这两亚组儿童汇总在一起，描述青春期延迟男孩的生长模式。迄今为止，仅tanner和davies在有限的北美儿童晚成熟组制定了身高和身高速度曲线。在缺乏晚成熟者的样本数据的情况下，rikken和wit通过外推婴儿期-儿童期-青春期（icp）模型生长数据，提出了晚成熟儿童的身高速度数学模型。
本研究的主要目的为，在正常最终身高男孩，确定青春期延迟对青春期前生长的影响。因此，在回顾性研究中分析85名达到正常最终身高的晚成熟男孩的身高和身高速度数据。并将这些数据与英国身高参考标准，以及rikken和wit报告的青春期延迟身高速度理论模型进行比较。
病人与方法
依据下列标准选择85名青春期延迟的晚成熟男孩：a）在14岁时睾丸体积<4ml，b）出生时身长和体重正常，c）自发的或诱发的青春期中有适当的生长加速，d）相对于生长参考标准和父母身高，最终身高正常。排除有畸形综合征、慢性疾病和内分泌疾病男孩。
正常值定义为处于参考标准平均数的-2和 2sds之间。根据英国freeman et al.标准将身高转换成sds。使用相同的标准也以sds表示靶身高（性别修正的父母身高中值）。父母矮身高定义为身高sds低于父亲特定身高下限，下限以ranke提出的公式计算。出生体重和身长与niklasson和karlberg的标准比较。由1名评价者使用greulich和pyle方法评价骨龄。使用放射免疫法测量血清生长激素（gh）和胰岛素样生长因子-i（igf-i）。
在诊断时，根据总igf-i正常浓度（青春期前范围，120~280ng/ml）或对刺激试验（高血糖素）的正常gh反应（>20uu/ml）排除gh缺乏。在61名男孩有青春期延迟阳性家族史（定义为母亲初潮年龄>14岁，父亲生长突增年龄>15岁）。
使用固定的身高测量计测量青春期前后期的站立身高，由学校保健档案搜集儿童期身高数据。2次随后身高测量的间隔在2年之内。由视觉平滑个体生长曲线，由曲线内推4~14岁整数年龄的身高做进一步的分析。
46名男孩自发进入青春期，而39名受试者以每月25mg睾酮庚酸盐，6个月进行治疗。在中位数年龄19.8岁时（p1017.3岁，p9024.4岁）测量最终身高，最终身高的测量由医生（n=24），或父母参照详细说明测量（n=61）。
以kolmogorov-smirnov检验，评估不同年龄身高sds的分布。使用wilcoxon符号秩检验比较青春期延迟男孩与参考标准组的身高sds。使用spearman秩相关计算相关系数。为了比较晚成熟男孩与正常参考标准的身高sd和身高速度，进行重复测量的方差分析与多项式的对比。检验的显著性水平为p<0.05。因为身高数据分布表现为正偏斜（p<0.01），所以10th（p10）和90th（p90）百分位数表示数据。
结果
青春期延迟男孩组群的特征见表1。在生活年龄中位数14.6岁时做出青春期延迟诊断，此时骨龄延迟2.4岁（中位数），总igf-i水平在正常青春期前的范围内。
如图1所示，在4~14岁这些男孩的身高进行性偏离正常男孩参考标准，在4岁时，身高中位数为-0.8sds，已经显著低于正常标准和最终身高（p<0.001）。在4~12岁身高进一步显著下降，在12岁时身高中位数为-1.1sds（图2）。在这个期间，52名（61%）男孩身高sds至少减小0.2，而15名（20%）男孩身高减小在0.5sds以上。在12岁以前身高减速男孩的出生体重、出生身高和最终身高与和身高曲线平行生长的男孩无差异。在12~14岁期间，由于参考标准人群的生长加速，身高sds中位数下降到-1.6。
在青春期，身高sds在14岁数值的基础上增加了1.3（中位数），因此最终身高与靶身高无差异。自发进入青春期男孩与以睾酮治疗男孩之间的身高sds增加无差异。与4岁时身高sds相比，最终身高增加了0,5sds（中位数）。最终身高与4岁时身高sds正相关（r=0.73，p<0.005）。
图3为该组群的身高速度数据。在4~12岁，身高速度中位数由6.0cm/yr减小到4.3cm/yr，在追踪的2年中几乎无变化。儿童期身高速度平均为0.49±0.04cm/yr，显著低于tanner et al.所报告的正常男孩（p<0.001），但几乎与tanner和davies的北美晚熟男孩数据相似（图3a）。身高速度平均减小0.26±0.01cm/yr，显著（p<0.001）低于rikken和wit的理论模型（0.36cm/yr，图3b）。与该模型相比，我们的受试者在较小年龄上生长速度较低，而在青春期前生长速度较高。
讨论
在本研究中，报告了达到正常最终身高的青春期延迟男孩青春期前的生长。为了防止可能影响青春期前生长的其它遗传因素的干扰，排除了有矮身高父母和子宫内生长延迟的受试者。因为缓慢的生长速度是青春期开始延迟的一部分，所以矮身高的晚成熟者比身高较高者更多的就医咨询，使身高分布向左偏倚。但是，无论这些男孩青春期前生长速度如何，这些男孩的最终身高正常，并与遗传潜力一致。因此，本文85名男孩组群的生长模式代表了非遗传矮身高的晚熟男孩。
我们的数据表明，生长速度下降是晚熟男孩的普遍表现，不仅出现于青春期前即刻，而且在早期年龄上已经开始。在4~12岁期间61%的男孩进一步偏离参考标准人群。在这个期间，身高速度显著低于tanner所报告的正常男孩，而与北美晚成熟男孩身高速度相似。但在12岁以后，儿童期生长速度下降趋势停止，而明显稳定下来。在这一方面，我们的结果与rikken和wit提出的晚成熟者身高速度理论模型的计算不同。在本研究中，年龄较小时生长速度低、而在青春期前期有所改善的身高速度曲线斜率小于模型的预测。
儿童期低于正常的生长速度与诊断时骨龄显著延迟有关，但并未影响到最终身高。大部分研究报告，青春期延迟男孩未能达到遗传靶身高，但这些研究包括了特发性矮身高受试者。本组群男孩达到了正常的最终身高，与靶身高一致，最初的生长延迟被青春期前生长期的延长和青春期生长突增所补偿。曾有报告，骨成熟度延迟有利于最终身高和青春期生长组分，最近的报告强调了青春期生长在晚熟者达到靶身高中的重要性。
青春期延迟男孩特殊生长模式的机制尚不清楚。已有报告表明，gh和gh释放激素分泌的暂时下降，解释了骨龄的延迟。在我们组群中，诊断时gh与igf-i分泌正常，提示了青春期临床征兆前gh-igf-i轴的正常化。在12岁前生长速度未进一步下降与上述假设一致。睾酮可能触发了gh分泌的增加，在睾丸增大以前，在早期的清晨脉动中已经可以检测到血浆睾酮。
我们的研究也证实，在青春期延迟男孩，低剂量雄性激素可诱发青春期，但不损害最终身高的观察结果。因此这样的治疗可以改善这些男孩的社会心理功能。
总之，许多最终身高正常但青春期开始延迟男孩，在儿童期早期生长速度已经开始下降。因此，对每名身高速度进行性下降的男孩都应考虑这一研究结果，因为在儿童期对这些男孩不需要促进生长干涉治疗。遗憾的是，除了阳性家族史和骨龄延迟外，还没有在早期年龄上预测青春期延迟的可靠因素。