青春期延迟
mark r. palmert, m.d., ph.d., and leo dunkel, m.d., ph.d.
一名有寻常病史的14岁男孩，因无青春期发育而就诊。该儿童一直较矮，不过仅是生长速度慢于同伴。它的身高146cm（<3rd百分位数），体重37kg（3rd百分位数）。他的父亲168cm，继续生长至大学2年级；其母亲153cm，14岁时初潮。病人靶身高为167cm。身体检查显示阴毛tanner等级i和青春期前的睾丸大小。这名男孩应如何检查和治疗？
临床问题
青春期导致性成熟和生殖能力，这一过程需要有下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic–pituitary–gonadal，hpg）功能的完整性，以促性腺激素适当激素（gonadotropin-releasing hormone，gnrh）由儿童期的相对静止再次分泌所预示。gnrh刺激黄体生成素（lh）和卵泡刺激素（fsh）的分泌，然后这些激素刺激性腺成熟和生成性类固醇激素。关于hpg轴组分的了解很多，但是启动青春期开始的因素仍未阐明。尚不了解为什么一名男孩在10岁开始青春期，而另一名则在14岁。
男孩睾丸增大或女孩乳房发育在人群平均年龄2~2.5 sd后（习惯为男14岁、女13岁）仍然未出现青春期，定义为青春期延迟。但是，因为美国和其它国家青春期开始时间提前，以及青春期开始时间的种族差异，某些观察研究提出要更新定义，降低一般人群或特定种族人群的界值年龄。因为阴毛出现由肾上腺成熟所引起（肾上腺功能出现），而且阴毛的出现与hpg轴激活无关，所以通常不考虑阴毛的出现。
青春期延迟可能影响社会心理状态，而病人、家庭和医生通常关注的问题是对成年身高的可能影响。成年身高可能受累，但一般仅是稍低于遗传身高。许多青少年表现为青春期延迟，同时也有家族性矮身高，这些问题混合在一起，因此需要比单一疾病更专业的治疗。
青春期延迟男孩常常表现为正常青春期时间谱的末端，称为体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty，cdgp)的发育模式。在一项大样本系列中，男女性分别约65%和30%的青春期延迟儿童为cdgp。但是，数据来自第三级转诊中心，所以这些百分数可能低估了初级保健人员所遇到的cdgp的发生率。本文主要针对男孩cdgp评价和治疗，未考虑其它青春期延迟病因以及女孩的特定问题。
虽然cdgp是两性别青春期延迟的最常见的原因，但只有在排除了基础疾病后才能够做出诊断。cdgp的鉴别诊断可主要分为三类：促性腺激素过多性腺功能减退（hypergonadotropic hypogonadism；由于缺乏性腺负反馈机制以lh和fsh水平升高为特征），永久性促性腺激素不足性腺功能减退（permanent hypogonadotropic hypogonadism；因下丘脑或垂体疾病以低水平的lh和fsh为特征），以及暂时性促性腺激素不足性腺功能减退（transient hypogonadotropic hypogonadism；功能性促性腺激素不足性腺功能减退），其青春期延迟由hpg轴成熟延迟或继发于基础疾病所致（表1）。
cdgp的病因未知，但有强烈的遗传基础，曾有估计，人类青春期时间的变异的50~80%由遗传因素所致，50~75%的cdgp病人有青春期延迟家族史。cdgp的遗传是可变的，但大部分通常与常染色体显性模式一致，有或无完全外显率。cdgp无性别特异性，以家庭成员中相对发育延迟（例如母亲平均初潮年龄14.3岁，对照组平均年龄12.7岁）或真正cdgp证据为特征。卡尔曼（kallmann）综合症和单纯促性腺激素不足性腺功能减退病人的研究已经鉴别出对hpg轴发育和调节有重要作用的基因。但是除了极少数病例外，这些基因的突变未引起cdgp。然而，60%~70%的卡尔曼综合症和单纯促性腺激素不足性腺机能减退病例的病因仍然未知。在一般人群也已鉴别出了与初潮年龄相关联的基因座，但这些基因座同样与cdgp无关。
策略与证据
一线评价
排除基础疾病
初始评价的目的是排除引起青春期延迟的基础疾病（表2）。青春期发育的临床和生化评价对咨询和预测将来的青春期发育提供了重要的信息。最终正常的青春期发展验证cdgp的诊断，而开始后的无或缓慢发育，或发育的停止则与永久性性腺功能减退一致。
家族史
要获得病人的家族史，包括父母的儿童期生长模式和青春期开始年龄。青春期延迟的父或母亲或兄弟姐妹，后来自发青春期开始则提示cdgp。但是，如果家庭成员以性类固醇诱导青春期发育，也可能是单纯性促性腺激素不足性腺功能减退，因为约10%的单纯性促性腺激素不足性腺功能减退病人，在停止性类固醇激素后性腺功能减退逆转。应当询问病人及其父母慢性病史或症状，强调可能引起暂时青春期延迟（功能性促性腺激素性腺机能减退）的特定疾病（例如，乳糜泻，甲状腺疾病和厌食），也要了解药物的使用、营养状况和社会心理功能。认知发育延迟同时有肥胖或畸形特征可能提示基础遗传性综合症。出生时双侧隐睾症或小阴茎和嗅觉减退或缺失可能提示促性腺激素不足性腺机能减退。化疗或放射治疗史可能预示了原发性性腺障碍（图1）。
* 这些实验用于cdgp与单纯性促性腺激素不足性腺机能减退的区分。但是在充分认可之前尚需大样本研究的确认。
通常需要临床跟踪来确认诊断；在18岁时，无内源性青春期出现诊断为单纯性促性腺激素不足性腺机能减退。
身体检查
应当取得以前的身高和体重数据，并绘图，以仔细评价纵向生长（图2）。虽然青春期延迟的身高和生长速度在青春期正常范围之内，但通常为矮身高和生长速度缓慢。身高别体重低的儿童患hpg轴延迟激活疾病的可能性增加。相反地，和女孩不同，男孩超重可能与青春期发育较晚有关。使用最广泛的青春期评价方法是tanner分级法（图3）。在男孩，tanner生殖器等级2是青春期发育开始的标记物，以阴囊和睾丸增大以及阴囊皮肤结构和颜色变化为特征。应当测量睾丸体积，体积>3ml说明指数型青春期的开始。在cdgp病人，肾上腺功能初现和性腺激素活性通常晚于一般儿童，但单纯性促性腺激素不足性腺机能减退，通常在正常年龄上肾上腺功能初现。
骨龄x线摄片
应当由有经验者评价骨龄。骨龄延迟是特征，但不是cdgp的诊断，因为在慢性疾病、促性腺激素不足性腺机能减退或性腺疾病患者也可能出现。如果也有矮身高表现时，成年身高预测是咨询的重要部分。但应当了解，如果骨龄延迟2岁以上，bayley–pinneau方法高估cdgp儿童的成年身高（表2）。
激素和脑成像
青春期开始以外观表型变化前的促性腺激素和睾酮（男孩）或雌性激素（女孩）日间分泌增加为特征。cdgp或促性腺激素不足性腺机能减退病人有低水平的基础lh和fsh，而在性腺疾病病人则升高。血清igf-i水平可能有助于生长激素缺乏的评价，但必须小心解释，因为相对于生活年龄来说通常较低，但对于骨龄来说却在正常范围之内。甲状腺功能试验应是常规测定项目。当有中枢神经系统损害的症状或征兆时，要进行脑mri成像。此外，虽然某些临床医生常规进行脑成像，但合理的策略是推迟到15岁再进行这样的评价，在这时许多cdgp病人要自发开始青春期，并需要做进一步的评价。对于引起促性腺激素不足性腺机能减退的下丘脑-垂体瘤病人要做全面的神经内分泌检查，因为可能存在其它垂体激素缺乏。
二线评价
在初次评价时，大部分病人没有明显的青春期延迟病因，提示cdgp是可能的诊断。但是，没有可靠的检测方法区分cdgp和单纯性促性腺激素不足性腺机能减退，因此，不能确定cdgp诊断。继续观察通常能够解决这个难题；如果在18岁病人不出现内源性青春期，那么可以诊断为单纯性促性腺激素不足性腺机能减退。已经提出了区分cdgp和单纯性促性腺激素不足性腺机能减退的几种检测方法（表2）。如果使用基础促性腺激素水平不能确定，那么可使用gnrh或gnrh类似物刺激试验。刺激的lh水平在青春期范围，说明hpg轴已经被再激活，在1年内可能出现第二性征发育。但是，gnrh试验也常常不能区分cdgp和单纯性促性腺激素不足性腺机能减退，因为在单纯性促性腺激素不足性腺机能减退病人和hpg轴仍未激活的cdgp病人都可能观察到青春期前的测定数值。最近的资料显示，抑制素b基础水平有助于区别这两种疾病，但能够常规应用于临床之前，尚需进行验证。
cdgp病人的基础分泌状态和刺激试验后的生长激素可能下降。如果存在足以说明需要生长激素刺激试验的生长问题，为了获取青春期延迟病人的可靠结果必须以雌性激素或睾酮进行性类固醇引动；雌性激素刺激内源性生长激素分泌，性类固醇引动有助于区分真实生长激素缺乏和源于低水平雌性激素的生长激素生理性低水平分泌。如果病人有正常的生长速度，不一定需要生长激素刺激试验，反之，低水平igf-i同时生长速度下降则说明应当进行试验。
治疗
cdgp病人
cdgp处理选项包括预期观察或以低剂量睾酮（男孩）或雌性激素（女孩）治疗（表3）。如果临床和生化指标显示青春期开始，那么身高就不是重要问题了，成年身高预测通常就可以使病人放心了。如果开始治疗，通常是要减轻与同伴之间消极相互作用产生的心理问题，自尊心的降低，以及对生长速度或身体气质的焦虑。
许多对男孩的研究报告了cdgp的治疗，虽然某些研究以小样本进行了随机化对照实验，但大部分研究为观察性的并包括了低剂量雄性激素治疗短期过程。这些数据提示，治疗导致生长速度和性成熟的增长，对心理有正向作用，无显著地副作用，骨龄迅速进展，或成年身高降低。对于女孩没有类似的数据，但只要以适当低剂量雌性激素治疗得到类似结果是可能的。
在cdgp病人亚组，矮身高可能比青春期延迟更令人不安，实际上某些研究者将cdgp看作为特发性矮身高亚组。虽然食品和药物管理局批准了使用生长激素治疗身高在平均数下2.25sds的特发性矮身高，但对cdgp青少年的成年身高，治疗最好也只有适度的作用，因此，对cdgp不推荐使用。
对于cdgp和矮身高男孩，另外一种可能的治疗方法是芳香化酶抑制剂，但在常规应用前还需要进一步的研究。芳香化酶抑制剂阻断雄性激素向雌性激素的转换，因为雌性激素是骨骺闭合所需要的主要激素，使用芳香化酶抑制剂可延长线性生长时间而增加成年身高。在矮身高和青春期延迟男孩的对照实验研究中，芳香化酶抑制剂延迟骨成熟，增加了成年身高。但是身高增加量以及最佳应用时间、剂量和治疗持续时间仍然不清楚。此外，必须考虑到以来曲唑治疗特发性矮身高男孩所观察到的小梁骨损害和椎骨畸形的潜在副作用。
永久性性腺功能减退
在促性腺激素不足性腺机能减退男女孩，初始性类固醇治疗与cdgp相同，但是要在3年左右期间，剂量逐渐增加到完全成年的替代水平（表3）。促性腺激素不足性腺机能减退，外源性睾酮不能引起睾丸生长和精子生成，外源性雌性激素也不能诱发排卵，两性别的生殖力的诱发需要脉冲式gnrh或外源性促性腺激素治疗。在促性腺激素不足性腺机能减退女孩，需要雌性激素与孕酮结合治疗引起子宫内膜周期。
不确定方面
需要进一步研究确定不同种族青春期延迟界值年龄，更好了解cdgp的生理基础。所提出的cdgp病因包括有，总能量消耗增加和胰岛素敏感性增强，但未鉴别出明确的原因。进一步的研究应当仔细评价青春期延迟儿童的社会心理问题，这些问题是否存在长期的后遗症，性类固醇补充对这些后果由何影响。仍然不清楚青春期延迟是否对成年骨量有不利影响，是否是初始性类固醇替代的药物原因。在许多病例，仍然难以区分cdgp与促性腺激素不足性腺机能减退，尚需进一步的评价抑制素b和其它标志物的作用。需要随机化实验来比较不同雌性激素处方、处理方式（口服与透皮吸收）和给药方案，以确定青春期延迟女孩的最佳治疗。也需要鉴别引起cdgp基因的研究，同时进一步阐明调节青春期开始时间的因素。
指南
就我们所知，最近还没有cdgp评价和处理的指南。
结论与建议
本文讨论的为青春期延迟病人。在确定了为男性和有青春期发育延迟家族史后，cdgp是最可能的诊断。在做出诊断前，需要仔细评价排除其它病因；在女性少年更是如此，更可能存在基础疾病。在cdgp，青春期延迟是暂时的，是否治疗的决定应当由病人做出，治疗目的为引起第二性征和生长的加速，减轻心理问题。对于选择治疗的男孩，我们开始每月注射50mg的睾酮酯，持续3~6个月；增加剂量再重复3~6个月（表3）。如果在1年后自发出现青春期，应当重新考虑其它诊断，例如永久性促性腺激素不足性腺机能减退，并应当进行脑部mri。我们认为，虽然身高是主要的问题，也应仅以睾酮治疗cdgp。对于青春期延迟，我们未使用生长激素或合成类固醇治疗，在有更多的随机化实验数据之前，也不建议使用芳香化酶抑制剂治疗。