生长激素治疗对小于孕龄儿出生儿童成年身高的影响
arianna maiorana, md, phd, stefano cianfarani, md
“rina balducci” center of pediatric endocrinology, department of public health and cell biology, tor vergata university, rome, italy
摘要：
背景：最近美国和欧洲批准了以gh促进小于孕龄儿（born small for gestational age，sga)出生矮身高儿童的生长，但对于gh的效果大小仍然存在不同的意见。
目的：应用随机化对照实验(rcts)研究的meta-分析确定gh治疗对sga矮身高儿童成年身高的影响。
方法：我们使用对照试验研究cochrane中央寄存器、medline、以及截止到2008年十一月的所有rcts检索文献的参考文献目录，完成了对照试验的全面回顾。进行了所有达到成年身高的rct研究的meta-分析。包括标准为出生体重和/或身长<-2sds，初始身高<-2sds，gh剂量范围为33~67ug/kg/d。主要结果指标为成年身高sds和总的成年身高sds的增加。
结果：四项rcts(391名儿童)符合包括标准。gh治疗组成年身高显著性大于对照组0.9sds。治疗与未治疗sga受试者的平均身高增加分别为1.5 sds和0.25 sds，2种gh治疗方案之间的成年身高无显著性差异。
结论：gh治疗是减小sga矮身高儿童成年身高部分损失的有效方法，对治疗的反应高度可变，需要进一步的研究来鉴别响应者（pediatrics 2009;124:e519–e531）。
关键词：小于孕龄儿, 生长激素, 治疗元分析,系统综述
小于孕龄儿（small for gestational age，sga)出生的儿童具有成年矮身高的高风险。虽然大部分sga儿童在生命的头2年内赶上生长，但10%的儿童在儿童期和青春期身高继续低于3rd百分位数而进入成年。探索生长激素（growth hormone，gh)治疗sga儿童已经近40年了，终于在2001年得到美国食品与药物管理局的批准，以每周0.48mg/kg/周的剂量治疗2岁时未能赶上生长的sga儿童。在2003年欧洲医学产品管理局批准在4岁以后以0.22mg/kg/周剂量治疗sga儿童。最近，国际儿科内分泌学会和生长激素研究学会的共识声明提出，2岁时身高低于-2.5sds或4岁时身高低于-2sds的sga出生的儿童符合gh治疗的条件，剂量范围在35~70ug/kg/d，对于生长延迟更严重的sga儿童建议以较高的剂量治疗。
gh治疗sga出生的矮身高儿童的目的是正常化成年身高。初步的短期研究证明，gh治疗能够以剂量依赖方式加速生长，与gh治疗前2-3年期间生长反应的相关因素包括开始治疗时的年龄和身高（负相关）、父母身高中值（midparental height，mph)和剂量（正相关）。但是，虽然有一些短期的研究，但进行至成年身高的随机化对照试验（randomized, controlled trials，rcts)研究很少。而且，研究的病人数量较少，测量结果的变异和不同治疗方式阻碍了对研究结果的解释。
本文的目的是调查sga矮身高儿童的长期gh治疗可能改善成年身高的证据，进行一项截止2008年十一月sga出生儿童使用gh的所有rcts的系统回顾研究。
病人与方法
搜索策略和选择标准
通过cochrane对照实验中央寄存器、medline正式搜索和2008年十一月以前所有检索文章的参考文献，来确定适合的实验。使用的搜索词为：“生长激素”和“最终身高” “成年身高” “小于孕龄儿” “子宫内生长延迟”，无语言的限制。
选择出29项研究，仅11项为长期研究（>2.5年），但其中2项因未进行到成年身高而被排除。选择出的9项研究中仅4项研究是rcts(图1)，其中仅2项为双盲。所有研究都未包括有安慰剂对照组，都为多中心实验研究。入选标准为：出生体重和/或身长<-2sds；以前无gh治疗；无损害生长的共存疾病（例如，染色体异常、骨疾病、干扰生长的慢性疾病、类固醇或性类固醇治疗、除了silver-russell综合症以外的畸形综合症）。dahlgren和wikland的研究包括了1名silver-russell综合症病人，carel et al研究中包括了4名，但在van pareren et al和van dijk et al研究中没有数据。gh缺乏（gh deficiency，ghd)的sga出生矮身高儿童包括在分析研究中，因为有无ghd病人之间的生长反应无显著性差异，说明sga矮身高儿童对gh治疗的生长反应大小不受到gh水平的影响。
dahlgren和wikland研究包括ghd受试者，carel et al的研究未包括ghd病人，van pareren et al和van dijk et al研究包括了部分ghd病人，以2次gh刺激试验中最大gh反应峰值10~20mu/l或一次刺激试验和24小时gh分泌特征确定。在生长速度<2cm/年或女骨龄15岁、男16岁，认为达到成年身高。
结果指标与质量评价
有效性结果指标为以sds表示的成年身高（至少大于-1.5 sds）和进入研究与成年身高之间的身高sds的增加（至少>1 sds）。此外，我们考虑了以mph修正的成年身高sds和身高sds的增加。
最后，评价治疗组和未治疗组受试者之间成年身高sds和修正的成年身高sds的差异
使用内分泌学会实验质量等级评价作为估价研究质量和建议力度的指南（表1）。
这些研究都未给出个体受试者的原始数据，因此，使用开始治疗时的身高平均值、成年身高以及sds进行分析（表1和图2）。
统计学分析
为了进行基本分析，我们计算了每一rct的效果大小。效果的大小为每一实验的变化（成年身高减基线）的平均差值（治疗组减未治疗组），以95%置信区间的配对分析表示这些分值。然后集中数据，计算总效果大小。当在固定模型中效果大小呈现显著性时，使用随机效应模型重复分析。随机效应模型包括了统计学异质性（结果、方法和发表偏差），对于总效应提供了比固定模型更保守的估价。因为效应大小的显著性可能受到单一实验的影响，所以我们进行了敏感性分析、当实验出现登记偏差时，由分析中排除，以验证在其余实验中是否观察到相同的趋势。
结果
随机化对照实验
我们选择了4项高或中等质量的rcts（根据内分泌学会等级），列于表1中的上半部分。所有实验为多中心研究，总计391名受试者。关于随机化方法很少或未报告。在表1中，所有研究以治疗组和未治疗组列出。如果治疗组有亚组，测分别以总治疗组和亚组报告，特别是van pareren et al与dahlgren和wikland的实验研究根据剂量或青春期前治疗的时间划分亚组（表1）。
rcts中受试者登记的包括标准相同，所有受试者出生体重和/或身长低于-2 sds。除了carel et al的研究外，开始治疗时的平均生活年龄范围在7.9~10.7岁（所有儿童平均年龄8.6±0.8岁，治疗儿童9.0±1.4岁，未治疗儿童8.0±0.3岁），所有受试者为青春期前，平均治疗持续时间7.3±0.35岁，平均身高-2.7±0.16 sds（治疗儿童-2.9±0.07 sds，未治疗儿童-2.5±0.23 sds）。dahlgren 和wikland研究的对照组有偏差，为非随机化，登记的受试者身高在-2 sds以上。carel et al包括了12.7岁的受试者，开始治疗时已经进入青春期。此外，carel et al研究中的治疗持续时间小于3年。pareren et al和van dijk et al的研究组部分相同。
非随机化对照实验
在最近10年中完成一些达到成年身高的非rcts，在表1中的下半部分列出了观察结果。大部分实验在受试者的募集方面存在偏差，例如，zucchini et al的受试者出生体重<10th百分位数（因此包括了出生体重在-2 sds以上的儿童）；coutant et al使用了低gh剂量（19.8ug/kg/d）。在rosilio et al的研究中，以间断方式进行gh治疗。在ranke和lindberg的研究中，大部分治疗儿童在治疗第1年进入青春期。此外，所有这些研究的治疗持续时间<7年。bannink et al的研究是唯一随机化的，但是非临床对照实验研究，持续时间7.5年。
rcts中长期gh治疗对成年身高的影响
图3为4项rct研究结果。治疗开始身高约为-3 sds，在~7年治疗后，van pareren et al研究中的治疗受试者达到-1.0 sds的平均成年身高，而未治疗者为-2.3 sds。dahlgren和wikland以及van dijk et al的研究中，治疗的受试者达到的成年身高为-1.4 sds，而2项研究中的未治疗受试者分别为<-2 sds和-2.6 sds。carel et al研究中治疗的受试者达到的平均成年身高为-2.1 sds（未治疗组平均成年身高为-2.7 sds）。由4项研究得出的治疗受试者成年身高为-1.5 sds，未治疗受试者为-2.4 sds，治疗组成年身高显著高于对照组，平均相差0.9 sds（5.7cm，p<0.0001，图3）。
我们计算了每一研究中sga出生的治疗与未治疗受试者成年身高的差值（表1）。在van pareren et al以及van dijk et al研究中，这种差值分别达到了1.3 sds（8.5cm）和1.2 sds（7.6cm）。在另外2项研究中，差值为0.6 sds（3.8cm）。在dahlgren和wikland研究中，根据治疗开始时青春期前2年再分组，青春期前治疗>2年的治疗组与未治疗组受试者的差值为0.8 sds（5cm），而青春期前治疗<2年的治疗组与未治疗组的差值为0.4 sds（2.5cm）。
对于gh剂量，2种剂量方案(33和67μg/kg/d)之间的成年身高无差异。
rcts中长期gh治疗对身高增加的影响
van pareren et al研究中治疗组与未治疗组的平均身高增加分别为1.95 sds（12.2cm）和0，3 sds（1.9cm）。在dahlgren和wikland的研究中，治疗组平均身高增加1.4 sds（8.8cm），未治疗组增加0 sds（0cm）。在carel et al研究中，治疗组和未治疗组身高增加分别为1.1 sds（6.9cm）和0.5 sds（3.1cm），见图4。
rcts中长期gh治疗对以mph修正的成年身高的影响
在van pareren et al研究中，sga出生的治疗组与未治疗组受试者的平均以mph修正的成年身高分别为-0.3 sds和-1.2 sds；在dahlgren和wikland研究中分别为-0.2 sds和-0.9 sds；在carel et al研究中分别为-0.9 sds和-1.7 sds。van dijk et al的研究中无修正的身高数据。这些研究中，sga出生的治疗组和未治疗组总修正成年身高平均数分别为-0.46 sds和-1.26 sds，差值为0.78 sds(p < .0001)。
rcts中长期gh治疗对以mph修正的身高增加的影响
在van pareren et al研究中，治疗与未治疗受试者的平均修正身高增加分别为2 sds（12.6cm）和0.3 sds（1.9cm）；dahlgren和wikland研究中分别为1.3 sds（8.2cm）和0.3 sds（1.9cm）；carel et al研究中分别为1.1 sds（6.9cm）和0.6 sds（3.8cm）。sga出生的治疗和未治疗受试者总的修正身高增加平均数分别为1.46 sds（9.2cm）和0.4 sds（2.5cm），二者差异显著(p < .0001)。
结果指标的分析
在4项rcts中，分析每一实验的全部治疗组，所计算的治疗组sga出生儿童治疗开始至结束的平均总身高增加为1.5 sds(95% ci: 1.04–1.90)，对应于9.4cm(图4)，治疗与未治疗sga儿童之间成年身高差值总平均数为0.85 sds（5.3cm）（图3）。
通过分层逐渐由meta-分析（元-分析）中排除实验有偏差的方法，来评价gh治疗结果，以随机模型说明（图2）。carel et al实验研究有最大的权重，但却有登记进入研究的偏差（年龄12.7岁的受试者，并在治疗开始时已经进入青春期，治疗持续时间<3年）。在排除这项实验后，治疗的sga出生儿童平均身高增加1.6 sds（10cm），治疗与未治疗sga儿童之间成年身高差值为0.92 sds（5.8cm）。dahlgren和wikland研究根据青春期前>2年和<2年开始gh治疗再分组，后者的平均年龄显著大于前者，而且治疗持续时间较短（表1）。因此，在meta-分析中排除该组，结果平均身高增加1.8 sds（11.3cm），治疗与未治疗组成年身高的平均差值为1.08 sds（6.9cm）。在dijk et al实验与van pareren et al研究中的受试者为同一组群，在排除这一实验后，平均身高增长1.9 sds（12cm），治疗与未治疗组sga儿童的平均成年身高差值为1.04 sds（6.5cm）。
主要阳性预测因素为较小年龄、青春期前和总和青春期前治疗的年数。
表2概述了非rcts的统计学分析。因为ranke和lindberg的实验研究的平均数没有sds，所以该实验不能进行meta-分析。因某些研究无对照组，则根据治疗开至结束期间的身高增加进行meta-分析。
证据质量和建议强度
rcts可以做出无偏的干涉与结果的因果推论。因此，rcts具有高质量等级。建议力度反映了建议的期望效果超过了非期望效果的可信程度，期望效果可能包括有益健康的结果、较低的负担以及成本的节约；非期望效果可能包括了损害、较大的负担（即病人的顺从性）和费用。依内分泌学会，应对科学实验进行评估并分类为2个建议等级（有力和无力），证据质量分类为4个等级（高、中、低、很低）。
我们确定了4项rcts的等级（表1），所有实验的分值为“中等质量的证据”。 van pareren et al研究和van dijk et al研究为双盲、随机化、对照研究，但是对照组未与实验组平行研究。而且，因为gh治疗组为相对较小年龄的成年身高，所以不清楚所计算的总身高增加是根据生活年龄还是以荷兰人群平均身高。在dahlgren和wikland的研究中，未随机分配对照组，而且有正常身高的受试者入选。
至于建议的强度，van pareren et al和van dijk et al的研究表现出良好的入选方法、治疗持续时间和结果：成年身高在-1.0和-1.4 sds之间，身高增长在1.5和2.0 sds之间（9.5~12.6cm），治疗组和未治疗组之间成年身高平均差值1.2~1.4 sds（7.6~8.8cm）。对这些研究我们给以有力建议的评价等级。
在dahlgren和wikland的研究中，仅青春期前治疗2年以上的儿童表现良好的效果，治疗组和未治疗组成年身高差值为0.8 sds（5cm），开始治疗后身高增加~2 sds（12.6cm）。青春期前治疗2年以内的sga儿童亚组未达到预期结果，成年身高平均差值为0.4 sds（2.5cm），治疗组和未治疗组受试者之间总成年身高差值平均为0.6 sds（3.8cm）。因此，我们评价为建议无力。
carel et al的研究也被分类为建议无力，青春期受试者被入选，治疗持续时间较短，平均成年身高未达预期（低于-2 sds）。
非rcts被分类为低质量、建议无力的研究等级。确实，gh治疗的sga儿童达到成年身高接近-2 sds。在非rcts中，bannink et al的实验是唯一一项随机化、双盲研究。为此，我们给以中等质量的证据等级。最后结果为阳性，与van pareren et al和van dijk et al研究报告相似，对该实验，我们给以建议有力的等级。
成年身高预测
所有研究中都报告了对gh治疗反应的宽大个体变异性。使用多元线性回归分析构建最好的成年身高sds预测模型。至今所报告的主要成年身高预测因素有：1）开始gh治疗时的身高、体重，2）靶身高，3）治疗前的生长速度，4）青春期前以gh治疗的年数。
讨论
对29项报告sga出生儿童生长激素治疗短期和长期效果研究的系统综述发现，达到成年身高的rcts仅有4项。而且，至今尚无长期的随机化、平行对照、坚持到成年身高的研究。
在2项质量最好的研究中，治疗组达到的平均成年身高比未治疗组高0.8 sds至1.3 sds（5~8cm）。因此，可靠证明了gh治疗增加了sga出生儿童的成年身高。但是，促进生长的长期gh治疗的效果相对较低，并且数据分析表明存在宽大的个体可变性，其部分原因可能与sga出生矮身高儿童生长障碍的病理生理基础的了解仍然较差有关。
该分析研究的局限性应当予以说明。任何一项元-分析都可能存在汇集异质性人群进行研究可能性。但是严格的进入标准和本文评价方法排除了已知矮身高病因的儿童。第二种可能的局限性是研究遗失对结果可靠性影响。元-分析的第3种可能的局限性是“文件-抽屉”效应，有阴性结果的研究文献可能仍然未发表，因而出现发表的文献趋向阳性结果的偏差。
我们的结果可能对临床实践和保健政策有实际意义。对于gh用于sga出生儿童的许多争论已经涉及到是否增加成年身高的问题。本文结果虽然仅根据4项rcts，但却说明了长期gh治疗可增加成年身高。因此，这些结果提示，重点和讨论应转移到成年身高的增加是否具有充分的临床重要性，以及是否值得对sga出生矮身高儿童进行广泛的治疗上面来。美国食品与药物管理局和欧洲医疗产品管理局已经批准了对sga出生矮身高儿童使用gh。尽管如此，我们的结果提示，仍然缺乏高质量有关成年身高和增加身高的研究。
从业者和决策者关心的重点是临床重要性和所增长身高对于治疗目的的价值。实践中，决定对sga出生儿童是否应当使用gh的其它因素包括身高增长对身体和社会心理的影响、不良作用、治疗的成本以及病人的预期。虽然经济学分析不属于本文的范围，但gh治疗的成本/受益比必然是经常考虑的问题。本文报告，在8年gh治疗后，治疗组与未治疗组sga受试者平均成年身高差值为~6cm，平均每年的gh治疗费用约为2万欧元，相当于每增加1cm约2.5万欧元。我们的分析也表明，尚无有说服力的证据支持>35ug/kg/d剂量的长期gh治疗。
无论治疗的安全性如何，已有研究报告了胰岛素敏感性的下降（如禁食高胰岛素血症以及少数研究中的禁食葡萄糖增高和口服葡萄糖耐受实验中的耐受力下降）。但在中断治疗后，所有的影响都是可逆的。sas et al发现开始治疗时收缩压升高，在5年的治疗中收缩压和舒张压下降到正常水平。研究发现，总的和低密度脂蛋白胆固醇和致动脉粥样硬化指数得到改善，因瘦体重增加bmi也得到改善。因此，在gh治疗前和治疗中监测代谢参数和血压是重要的，特别是在存在风险因素的情况下。曾有报告在低剂量gh治疗2年时胰岛素样生长因子i（igf-i）出现123%的剂量依赖性增长。尽管如此，因为肢端肥大症状和并发症（心肌病和肠疾病）的理论上的风险，至少每年一次监测igf-i水平是也是重要的。
结论
本文是首次评价sga出生矮身高儿童至成年身高的长期gh治疗实验的元-分析研究。分析结果表明，长期gh治疗能够增加成年身高。我们认为，所报告的成年身高的增加是否具有充分的临床重要性，以及sga出生的矮身高儿童是否值得普遍治疗应成为进一步讨论的问题。此外，我们的结果还表明，至今仅有1项研究符合高质量证据和有力建议的、基于医学标准证据的研究，尚需要有达到成年身高的、高质量的长期rcts，进一步确定sga出生受试者gh治疗的有效性和安全性。