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renata c. scalco, suzana s. j. melo, patricia n. pugliese-pires, mariana f. a. funari, mirian y. nishi, ivo j. p. arnhold, berenice b. mendonca, and alexander a. l. jorge

unidade de endocrinologia do desenvolvimento, laboratorio de hormonios e genetica molecular lim/42; disciplina de endocrinologia, hospital das clinicas da faculdade de medicina da universidade de sao paulo, brazil.

摘要:

背景：单纯杂合性shox缺失是最常见的矮身高单基因病因，对于青春期病人已经提出了使用重组人生长激素（rhgh）和gnrh类似物（gnrha）联合治疗方法，但尚无最终身高数据资料。

目的：分析shox单倍体不足病人以rhgh和gnrha治疗后的成年身高。病人：10名青春期前后单纯shox缺失病人。干涉：追踪5名未治疗的病人，5名病人以rhgh (50μg/kg/d)和储库型亮丙瑞林（3.75mg/月）治疗。

主要结果指标：测量成年身高sds。结果：所有未治疗病人在青春期中生长显著下降(11.4±1.4岁时身高sds为-1.2±0.7；成年身高sds为-2.5±0.5)。相反，5名病人中以rhgh治疗2~4.9年，gnrha治疗1.4~5.8年的4名病人身高得到明显改善，身高由11.8±2.1岁时的-2.3±1.3sds增加到成年时的-1.7±1.6sds。治疗组与未治疗组的第一次评价时平均身高sds与成年身高sds之间差异具有统计学显著性（平均身高sds变化-1.2±0.4与0.6±0.4，p<0.001）。

结论：本文首次证明以rhgh和gnrha联合治疗的单纯shox缺失病人成年身高的增加，支持了对青春期刚开始的shox儿童进行这种联合治疗，以防止这些病人青春期生长潜力的损失。(j clin endocrinol metab 95: 328–332, 2010)

缩写词：gnrha, gnrh类似物; gv, 生长速度; rhgh, 重组人生长激素; sds, sd分值(s); shox gene, 矮身高同源框基因.

在已经鉴别的矮身高病因中，单纯shox基因缺失是最为常见的矮身高病因。shox基因位于x和y染色体拟常染色体区域，编码细胞特异性同源蛋白。在56~100%的leri-weill软骨骨生成障碍综合症和1~14%的无明显骨发育异常的特发性矮身高病人，观察到了单纯性shox单倍体不足。

因shox单倍体不足的身高生长在-2sds以下。纵断研究提示，shox缺失儿童青春期前生长速度相对良好，然后由于生长板的过早融合而损害青春期生长突增。

虽然shox基因单倍体不足对矮身高的确切生理病理影响尚待确定，但几项研究报告了对重组人gh（rhgh）或与gnrh类似物（gnrha）联合治疗的反应良好。最近研究证明，以rhgh治疗14名shox单倍体不足病人最终身高增加，并与类似治疗的特纳综合症病人的身高增长相似。但是，迄今为止，尚无rhgh与gnrha联合长期治疗和最终身高的数据资料。本文的目的为评价以rhgh和gnrha治疗shox单倍体不足病人的成年身高。

病人和方法

病人

病人研究经过地方伦理委员会的批准，父母或监护人知情同意。评价了青春期开始前后的10名单纯性杂合子shox缺失病人（6女），年龄11.6±1.7岁。以前已经报告了这些病人的分子学缺失：7名完全shox缺失，1名为基因内外显子iv-via的shox缺失，两名为无义突变(p.y35x)。1号和2号病人为兄弟，3号和4号病人为同胞，5号和6号病人是一级堂表亲。追踪5名病人而无任何特殊干涉（1~5号病人），而5名病人以rhgh/gnrha治疗（6~10号病人），分别见附表1、2。

研究方案

在基线和治疗期间每3~4个月时，对所有治疗病人进行评价。评价在清晨进行，包括的指标有站立身高、坐高、体重和青春期状态。使用特定年龄性别标准将人体测量学数据转换为sds。不成比例的矮身高定义为坐高∶身高大于平均数之上2sds。计算体重指数（体重/身高2，bmi）并表示为sds。由两名观察者使用greulich和pyle图谱标准评价骨龄，使用bayley和pinneau方法预测成年身高。通过临床和x线片估价是否存在马德隆畸形。如果在12个月生长期中生长速度低于0.5cm/yr为达到最终身高。

rhgh和gnrha治疗

在青春期刚开始后以gnrha治疗（每28天皮下注射3.75mg亮丙瑞林）。在两名女孩（6号和8号病人），同时rhgh治疗，在另两名女孩（7号和8号病人）在gnrha治疗后1.0和2.3年开始rhgh治疗。男孩（9号病人）在rhgh治疗后0.7年开始gnrha治疗。通过临床检查，以及基线的和储库型亮丙瑞林后2小时的lh来确证gnrha治疗中青春期的适当抑制。rhgh剂量为50μg/kg/d (0.15 u/kg/d)，并根据每次随访的体重变化进行调整。在停止gnrha治疗后，所有病人继续以rhgh治疗至生长速度（gv）小于2cm/yr。

统计学分析

适当使用t经验或kruskal-wallis和χ2检验，或是fisher精确检验进行组间差异比较。使用sigmastat统计软件包进行统计学分析。

结果

未治疗的病人

5名病人（附表1）在青春期开始前后进行评价，在成年时再次评价。因为在生长结束时才确立分子学诊断（病人1，2，3号），以及父母的决定（5号和5号病人），这5名病人未治疗。在青春期开始时，这些病人有正常的身高sds/正常的预测身高sds。但是，在青春期中所有未治疗的病人的生长速度显著下降（首次评价身高sds与成年身高sds之间的差值为-1.2±0.4，范围-0.8~-1.8 sds）（表1和图1）。他们的成年身高sds（-2.5±0.5）与受累父母成年身高相似（-2.9±1.0）。青春期中1号和2号病人出现轻微的马德隆畸形。在追踪过程中，4号和5号病人在青春期开始前和最终身高时测量的坐高、身体不成比例未表现出明显的变化。

以rhgh和gnrha联合治疗的病人

在开始rhgh治疗时，该组病人比未治疗组有更严重的生长和/或预测的身高sds损害（附表2）。除了6号病人外，在rhgh治疗(50μg/kg/d)第一年所有病人的gv改善：基线gv=5.1±1.7cm/yr(范围2.6~6.6 cm/yr)；治疗第一年gv=7.0±2.5cm/yr(范围3.7~9.9 cm/yr)。

在rhgh(持续时间2~4.9年)和gnrha(持续时间1.4~5.8年)联合治疗后，4名病人身高sds与基线身高相比，表现出明显的改善(身高sds平均增加为0.6 ± 0.4;范围0.0~1.1)。在gnrha停止后，所有病人都有正常和完全的青春期发育，达到的身高都高于治疗开始时的预测身高。在与未治疗组的比较中（图1和表1），虽然治疗组在青春期开始时较矮，但治疗组病人追踪中明显生长的更多，达到了类似的最终身高。开始治疗时所有病人身体不成比例，在治疗中未得到改善。开始治疗时有马德隆畸形的两名病人，在治疗过程中未进一步恶化，其它病人在治疗中未出现马德隆畸形。

讨论

对特发性矮身高或leri-weill软骨生成障碍儿童的shox分子学诊断具有临床治疗意义。shox基因单倍体不足已经部分解释了特纳综合症病人的矮身高。因为特纳综合症病人的rhgh治疗改善了gv，因而增加了最终身高，所以提出了单纯shox缺失的矮身高治疗。一项研究证明，以rhgh治疗2年的单纯shox缺失的青春期前儿童，表现出了与特纳综合症类似的生长反应。最近，同一作者分析了10±3岁开始治疗的病人亚组（n=14，开始治疗时79%为青春期前），在rhgh治疗4.7年后达到最终身高时，身高sds增加了1.1±0.7。这些结果支持了单纯shox缺失青春期前儿童是rhgh治疗的适应症。但是，在开始rhgh治疗前已有青春期生长突增的病人，骨成熟可能迅速进展而损失身高潜力。

 shox缺失儿童的纵断追踪研究提示，青春期前生长保持的相对良好，但由于生长板过早融合而导致过早的生长停止，损害了青春期生长。在我们未治疗的shox突变病人也观察到了青春期生长的降低。这就提出了身高正常的shox缺失儿童的成年身高预后问题。

gnrha和rhgh联合治疗可以得到更长的治疗持续时间或减弱马德隆畸形。在联合治疗的文献中，ogata et al.仅研究了两名病人，在以rhgh治疗一段时间后（2.6~6年）再增加1.1年和3年的gnrha治疗，使用了相对于我们病人一半的rhgh剂量(24μg/kg/d)。一名病人的身高sds由-3.3改善到-2.4，而另一名病人在治疗期间保持不变。因此，联合治疗增加身高的作用不清晰，而且也无联合治疗shox病人的成年身高数据。

在我们的研究中，rhgh和gnrha联合治疗的5名病人中的4名表现出了身高sds的增加，而所有跟踪的未治疗病人身高sds都下降（图1）。有趣的是，我们组群中的两名兄妹说明了对相同遗传背景病人的干涉效果：未治疗的3号病人青春期身高明显下降，而他的妹妹-以rhgh和gnrha治疗的10号病人，却表现出了身高sds的改善，成年身高比哥哥高0.9sd。我们的研究并不排除仅rhgh治疗就能改善单纯shox缺失青春期病人的最终身高，但是，可以预期仅rhgh治疗有效性可能较低，因为未治疗的shox成年矮身高反映了因较短的青春期突增，青春期的生长潜力受到损失。

单纯shox缺失不仅引起矮身高，而且也导致身体不成比例和马德隆畸形，在女性更严重，并在青春期中更明显。有趣的是，也存在shox单倍体不足的特纳综合症病人，不成比例矮身高和马德隆畸形的发生率显著较低于单纯性shox缺失病人，可能是由于特纳综合症性存在腺机能减退的缘故。因此，可以假设，使用gnrha可预防单纯shox缺失儿童的这些特征。然而，在我们的研究组中身体比例无明显变化，这一点由gnrha rhgh治疗病人的坐高∶身高sds比例得到证明。

结论，我们首次证明了rhgh和gnrha联合治疗单纯shox缺失病人成年身高的增加。尽管该初步研究的局限性（回顾性和有限的病人数量），但我们的结果支持对刚开始青春期的shox缺失儿童进行这种治疗，以防止这些病人青春期生长潜力的损失。