转诊到儿科内分泌矮身高儿童的评价与追踪
david wyatt1, katrina l. parker2, stephen f. kemp3, jane chiang4,
and d. aaron davis5
1medical college of wisconsin, 9000 west wisconsin avenue, mc c520, p.o. box 1997, milwaukee, wi 53201-1997, usa; 2morehouse school of medicine, 720 westview drive south west, atlanta, ga 30310-1495, usa; 3university of arkansas for medical sciences, arkansas children’s hospital 1 children’s way, 4301 west markham street, little rock, ar 72205, usa; 4genentech, inc., stanford university medical center, 1 dna way, south san francisco, ca 94080, usa; 5medical science liaison, genentech, inc., 1 dna way, south san francisco, ca 94080, usa
摘要
目的：报告儿科内分泌医生对矮身高病人的评价与追踪。
研究设计：21548名矮身高儿童的观察研究（1996年4月-1999年12月）。在初始与专家回访时的基线人口统计学、实验室检测、身高标准差分值（sds）、靶身高和相对于靶身高的身高。病人至少有1次预定回访，无重组人生长激素治疗。
结果：病人平均年龄8.6岁，平均身高sds为-2.1，多数病人为男孩（69%）、青春期前（73%）和白人（76%）。在初始评价时有少数的筛查检测，几乎40%的儿童没有此二次回访。追踪率与人口统计学指标或矮身高程度无关。
结论：低回访率限制了专家监测生长或实验室检测。需要进一步研究来确定初次门诊时应当获取哪些检测，以及这些儿童的低回访率的原因。
（international journal of pediatric endocrinology，2010：652013.）
前言
生长可以说明儿童的健康、营养和社会心理的良好状态。在美国，约2.2百万18岁以下的儿童身高低于第三百分位数。这些儿童大部分是健康的，但少数有矮身高病因。在转诊到儿科内分泌医生的矮身高儿童中，仅少数以重组生长激素（rhgh）进行治疗。那些进行生长障碍评价而未接受rhgh治疗儿童的临床特征尚不了解。
当第一次见到转诊的矮身高儿童时，儿科内分泌医生必须确定病人是需要即刻进行广泛评价还是更保守的监测。这个决定依据于病史、遗传生长潜力、预先的实验室检测以及生长障碍的程度。遗憾的是，转诊时的生长记录可能经常不完全。未治疗儿童的生长速度监测是评价的重要部分，但是儿童来诊所进行监测的百分率以及最终实验室筛查的范围都不了解。
不同儿科内分泌医生对矮身高儿童的诊断与治疗方法可能不同。在1995年，对儿科内分泌医生进行了书面调查，目的是确定矮身高儿童评价的可变程度。这项调查要求251名回答者（调查413名，61%的回答率），确定在生长障碍诊断中哪种实验室筛查使用最普遍，和反馈追踪保健建议的情况。调查发现，大部分儿科内分泌医生使用类似的方法，特别是实验室评价部分。但是，尚不清楚在临床门诊更直接的监测中是否与这种共识相符。
本研究的目的是报告转诊到儿科内分泌医生而未治疗矮身高儿童的初步诊断和追踪特征，然后将这些结果与1995年的调查比较。全国协作生长研究（ncgs）特别设计了子课题8，用来搜集因生长障碍转诊到儿科内分泌医生而未进行rhgh治疗病人的人口统计学和临床及实验室数据。ncgs子课题8数据的初步观察以前已经报告，本文是详细的分析。
病人的选择和方法
ncgs是在进行的接受genentech rhgh儿童的上市后监视研究。全美国约400家机构参加了这项长期的注册，ncgs分课题8是前瞻性观察研究，其目的为分析转诊到ncgs研究者进行生长障碍评价儿童的人口统计学特征，报告所使用的评价过程和诊断方法。在1996年4月至1999年12月，邀请参加研究的中心在分课题8中将病人注册，在2001年分课题结束了进一步的数据搜集。
由儿科内分泌医生搜集初级保健人员所转送的矮身高或生长不良儿童的数据。在矮身高初始评价后，要求研究者登记所有应当进行监测的有显著生长障碍病人，排除无需进行追踪的生长障碍不显著的病人。参加研究的每名儿科内分泌医生主观确定显著的生长障碍。在观察前以及观察期间，病人未接受rhgh治疗。如果在观察过程中，需要进行rhgh治疗，病人被排除。在分课题8中注册的所有病人转诊时的年龄在20岁以下，并能进行身高sds计算。经学会评审委员会批准和知情同意以匿名形式传输数据资料。
基线数据包括性别、种族血统、出生体重和身长、生物学父母身高、青春期开始年龄、转诊原因和病史。在基线和随后的访问中，研究者记录访问日期、身高、体重、tanner发育等级、目前用药情况、放射学检查（骨龄和中枢神经系统成像）、实验室评价（包括gh-igf-i轴的评价）、推测的矮身高病因（如果了解）和治疗计划。
使用性别、父母身高和tanner报告的平均数回归因子0.8，评价儿童的靶身高，公式如下：男（cm）= 176.85cm 0.8×[(母身高(cm) 父身高(cm))/2 6.75-176.85]；女（cm）= 163.34cm 0.8×[(母身高(cm) 父身高(cm))/2 6.75-163.34]
使用平均数回归因子，调整的有高身高父母的病人的靶身高低于用传统的父母身高中值公式预测的数值，相反的，有矮身高父母的病人的靶身高高于预测数值。在父母身高的最低端（例如低于平均数15cm），这种修正可能比未调整的靶身高增加约4cm。使用tanner确定的参考标准和方法计算身高和调整的靶身高sds。
根据个体调整的靶身高sds计算修正的身高sds和当前身高sds。修正的身高sds为当前身高sds减去调整的靶身高sds，用于估价每名病人在其遗传生长潜力背景下的身高损失。根据生长激素研究学会（growth hormone research society，grs）指南，严重矮身高定义为身高低于平均数3sds以上或低于调整的靶身高1.5sds；中等矮身高定义为身高高于-3sds或不低于调整的靶身高1.5 sds。
2.1. 数据的分析
以频数和百分数或平均数与标准差表述数据。汇总所有符合条件病人。对于选择的变量，以矮身高的严重程度汇总。矮身高严重性的生长学变量的比较使用t检验。使用fisher精确检验，比较矮身高严重性实验室检测频数。使用χ2检验比较矮身高严重程度不同儿童的回访率。为了减轻大样本的影响，选择p<0.001作为显著性水平。
结果
3.1.人口统计学
237所参加机构和临床诊所在44个月中总计有21548名未治疗矮身高病人进行了注册登记。注册时的平均年龄为8.6±4.6岁（男69%），大部分病人为青春期前（73%）的白人（76%，人群中为75.1%）。根据2000年美国人口调查局的数据，非洲后裔美国人（5%，人群中为12.3%）和西班牙人（10%，人群中12.5%）的转诊率代表性较低。
转诊儿童身高sds为-2.1±0.9，平均调整的靶身高为-0.3±0.7，平均修正的身高sds为-1.8±1.0。13%的转诊儿童身高<-3sds，44%的在-3sds和-2sds之间，44%的在-2sds或以上。56%的病人身高在调整的靶身高-1.5sds以下。13810病人有初始骨龄，平均延迟1.5岁。
总的说来，59%的病人至少符合一项需要即刻进行调查分析的grs标准（例如，身高低于-3sds和/或修正的身高sds在调整的靶身高-1.5sds以下）（表1）。与中等矮身高儿童相比，严重矮的病人年龄稍大，骨龄延迟更多，有较高的靶身高（表1）。
3.4%的女性受试者有或诊断为特纳综合症（n=226）。与严重矮身高病人相比，中等矮身高的特纳综合症病人骨龄延迟较少，父母身高较矮（表2）。
3.2. 筛查试验
表3为矮身高评价中的筛查试验以及对中等和严重矮身高的使用频数。这些试验在转诊前或在儿科内分泌医生进行评价时进行。骨龄和甲状腺检测是使用最普遍的方法。在42%的严重矮身高和31%的中等程度矮身高儿童报告了igf-i，虽有病人进行化学检测的频数类似。腹腔检查很少进行，除了肝功能外，严重矮身高病人的所有检测频数最高。虽然女病人核型检测频数显著高于男病人（p < .001）但仅在5名严重矮身高女孩中的1名记录了核型。作为参考，包括了调查结果（医生报告筛查中使用检测的百分数），不管矮身高程度如何，未记录调查所规定的筛查试验频数。
3.3. 回访率
虽然预计所有病人至少有一次追踪访问，但在初始访问后有38%的病人没有回访，仅35%的病人的访问在2次以上（图1）。在未能回访的病人中，女性稍占多数，这样的病人为中等矮身高的、处于青春期的和非洲后裔美国人（表4）。回访与未回访病人的生长学特征见表5。在追踪访问中最常使用的检测顺序是骨龄（34%）、甲状腺检测（22%）、igf-i（22%）和gh刺激试验（21%）。
讨论
我们分析了ncgs分课题8注册的来自237所儿科内分泌机构的21000名病人数据，以了解矮身高评价的状况。就我们所知，这是这类病人最大样本的临床数据，样本大小与范围很好地代表了美国儿科内分泌的实际。突出的两项结果为：初始实验室检测率和预定追踪的回访率都低。
当比较报告的矮身高病人检测方法（1995年调查数据）与实际工作记录（分课题8数据）时，发现理论与实际之间存在很大的差异。例如，可能反映gh适宜的igf-i，在初始访问时仅有不足40%的儿童有记录，但在调查中却报告对64%的病人作为“一直使用”的常规检测。而且，虽然严重与中等矮身高病人之间的比较具有统计学显著性（表3），但检测率的差异似乎都无临床意义；不管身高如何检测率基本上都很低。
低检测率的原因还不清楚，特别是在59%的转诊病人符合即刻进行调查分析的grs标准情况下。现在已有一些基于证据的矮身高初始实验室筛查指南，可能具有腹部筛查和矮身高女孩核型筛查的优点，但关于其它的检测或矮身高儿童其它疾病发生率的数据很少。这些资料的缺乏限制了大部分筛查指南的科学有效性，也可能是在使用上有如此大的不同的一个原因。在荷兰，grote et al.也曾报告，尽管已有发表的共识指南，但转诊到遗传门诊或大学门诊矮身高儿童有低次数的实验室筛查。
准确的生长记录可能提供了评价的方向，但仅50%的转诊儿童可能有这样的记录。先前的监测可能直接有助于后来的实验室调查分析。然而，不管矮身高的程度如何，几乎40%的病人在初次访问后未能回访，仅35%的儿童有至少2次的访问，所以难以确定有意义的生长模式。甚至对那些延长追踪的儿童，在一定时间内的身高百分位数的变化可能也不是最有效的生长学筛查手段。与调整的靶身高之间的距离（调整的身高sds）可能是指导实验室检测的较好方法，但在本研究中却未经常使用，因为不管调整的靶身高如何，检测率都是低的。
低回访率以及初次访问时的低实验室筛查率导致大部分转诊儿童的不完全评价。不管矮身高严重程度、性别、青春期状态、调整的靶身高或种族如何，回访率都差。为了验证低回访率，详细查看了一名作者的工作机构（威斯康星州儿童医院）中所有病人的注册表，这个病人亚组的人口统计学数据与全国样本相似。在这个点中注册了422名矮身高病人，其中135名（32%）未知病因，在初次访问后未能回访，仅有1名儿童以生长激素治疗。
对于访率低，有几种可能的解释。家庭可能并不像儿科内分泌医生那样关心儿童的矮身高。因为经济上的原因，某些家长可能限制了访问，某些人可能受到了简单监测儿童的决定的影响。某些病人可能已经使用了生长激素，虽然这种类型的儿童仅占低回访率的很小的百分比。
ncgs分课题8研究人群中的特纳综合症发生率为3.4%（6737名中的226名），约为一般人群的70倍。这就反映出只要筛查矮身高女孩就有较高的检出率。正如预期，这些女孩远落后于同龄者。尽管有矮身高女孩应进行这种筛查的普遍建议，但仅20%转诊女孩进行了核型检查，所以我们不清楚该人群特纳综合症的真实发生率。研究数据使我们不能确定特纳综合症儿童是否在rhgh治疗，虽然这样的治疗可能已贡献于较差的回访率记录。
当将一项grs标准（身高sds<-3）应用于我们研究组病人时，仅13%的病人被分类于严重矮身高。使用另外标准（修正的身高sds<-1.5）使一半以上（56%）的儿童分类为严重矮身高。因此，同一人群使用两项grs标准引起相当不同的分类。对于3岁以上的儿童使用修正的身高sds标准有一定的证据支持。需要进一步的研究，证实更好的鉴别最可能存在与身高损失相关疾病儿童的生长学标准。
本研究有几种可能的局限性。由参加研究的医生负责确定哪个病人需要追踪随访和注册登记，并准确报告生长学和实验室数据。众多转诊点以及注册的大量受试者可能在一定程度上平衡了这些方面的可能偏差。研究结束至数据录入约8年的时间，临床实践可能已经发生一些变化
总之，我们发现转诊至儿科内分泌医生进行矮身高评价的儿童有低实验室检测率和低追踪率。这个结果与相对于同伴或父母的身高损失的严重性无关。