gh research society
the journal of clinical endocrinology & metabolism, 2000, 85(11):3990-3993
前言
儿童少年生长激素（gh）分泌不足（gh deficiency, ghd）的诊断与治疗已经历了许多的争论。为了正确的诊断鉴别与治疗，于 1999 年 10 月 17-21 日 gh 研究学会（gh research society, grs） 在以色列埃拉特召开了专题研讨会。该研讨会的目的阐明 ghd 儿童少年诊断与治疗的共识指南。 grs 邀请了在该领域有经验的临床医生和科学家、来自生产重组 gh 工业界的代表、和许多国家的 卫生界权威人士代表出席讨论会。所有代表都对共识指南作出了贡献。共识指南如下：
ghd 儿童的诊断
儿童期 ghd 诊断是多层面的过程，需要临床和生长学的综合评价，并与 gh-胰岛素样生长因 子（insulin-like growth factor, igf）轴的生物化学检验和放射性评价相结合。ghd 可能以单纯的形 式或与多种垂体激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency, mphd）同时出现。这个过程的每一 部分都要求有标准，下面将分别予以讨论。
临床的和生长学的标准：
矮身高定义为身高低于人群平均数以下 2 sd。对于矮身高儿童，只有在其它生长障碍的病因， 如甲状腺机能减退、慢性全身性疾病、特纳综合症或骨骼生长紊乱被适当排除后，才应开始 ghd 的 评估。
在病史和身体检查中可能说明 ghd 的主要事实包括：1）在婴儿：低血糖、长时间的黄疸、小阴茎、或分娩性创伤；2）头部射线照射；3）头部外伤或中枢神经系统感染；4）近亲和/或受累的 家族成员；5）颅面中线异常。
在临床中矮身高常常是唯一的表现特征。这时开始调查的标准包括：1）严重的矮身高，定义为 身高低于平均数以下 3 sd；2）低于父母身高中值以下 1.5 sd；3）2 岁以上的儿童，生活年龄的身 高低于平均数以下 2 sd 和年身高速度低于平均数以下 1 sd，或 1 年内身高 sd 下降大于 0.5；4）在 无矮身高情况下，1 年内身高速度低于平均数以下 2 sd，或 2 年内持续低于 1.5 sd 以下；在婴儿期 ghd 或器质性获得性 ghd 可能出现这种情况；5）指示颅内病变的征兆；6）mphd 的征兆；7） 新生儿 ghd 的症状和征兆。
应当注意，生长数据的解释需要使用最近的人群标准，在可能的情况下，根据人群的长期趋势， 每 10-20 年就应更新标准。生长数据应当以 sd 得分而不是百分位数表示。为了正确地评价身高速度， 需要有纵断的身高速度标准。目前，除 gh-igf 轴外的生物学标志，如身体组成、骨密度和骨标志 物对于 ghd 的诊断无鉴别力。
随着磁共振成像（magnetic resonance imaging, mri）应用的不断增多，已经证实可以在下丘脑- 垂体区域内检测出伴随的 mri 异常。但这需要有对儿童的临床评价和可能的生长监督。在适当的临 床背景下可能需要做眼科检查。
遗传疾病的评价：
所鉴别出的 ghd 和 mphd 遗传疾病的确切病因正在逐渐增多（例如，prop1 和 pou1f1 突变）。 这些遗传疾病的指示包括：1）生长不足过早开始；2）阳性家族史和近亲；3）身高低于平均数以下3 sd；4）对刺激试验的 gh 反应极低，以及非常低的 igf-i 和 igf 结合蛋白-3（igf-binding protein-3,igfbp-3）水平。目前，遗传学突变的检验还只能在实验室中完成，最好是能够广泛使用这些检验手段。鉴于伦理和法律的考虑，应尽力建成 dna 银行。
放射学评价：
使用左手腕 x 线片评价骨龄应作为 1 岁以上生长不足儿童常规评价的一部分，并应当由专业人 员读片。对于不足 1 岁的婴儿，可以使用膝部和踝部的 x 线片评价骨龄。 对于已知或怀疑颅内瘤、视神经发育不全（optic nerve hypoplasia ）/中隔-眼发育不良（septo-optic dysplasia）、其它结构的或发育的异常儿童，需要中枢神经系统 mri 或计算机 x 线断层摄影（computerized tomography, ct）。在确证的单纯性 ghd 或 mphd，无论有无遗传缺陷，都要通过 mri（有或无对比的 2mm 薄层最理想）纪录下面的特征：垂体高和/或体积，垂体柄的解剖，垂体 后叶的位置。但是，为了改善评价的质量需要更标准化的形态学数据。ct 扫描下丘脑-垂体区域的 分辨率较差，但是适合于瘤和骨异常。头部 x线照相可检测出如同颅咽管瘤所常见的颅内钙化。
ghd 的生物化学评价
化验方法考虑：目前，有许多检测 gh、igf-i 和 igfbp-3 的方法。为了改善标准化，建议 gh 参考标准制剂应当使用重组 22-kda 的人 gh（hgh;目前的 88/624,确定的效力为 3iu=1mg）。现在 还没有普遍接受的 igf-i 参考标准制剂，尚需在重组人 igf-i 基础上确定 who 制剂。其它的肽或结 合蛋白测定方法也应使用适当的参考标准制备。 在报告测定数据时，要清楚地说明应用的方法。使用任何测定，临床医生都应当了解它的方法学、 局限性、以及在诊断 ghd 中的性能。建议使用单克隆抗体测量 22-kda hgh。免疫功能的 gh 的检 验方法需要进一步的估价。
gh 刺激试验和 igf-i/igfbp-3 的测量：在夜间禁食后以标准化的方案使用少量的刺激剂进行 刺激实验。刺激剂包括，精氨酸、可乐宁、胰高血糖素、胰岛素和左旋多巴。应当由有经验的试验 组仔细监控刺激试验，在小年龄儿童使用胰岛素或高血糖素时要特别的注意。关于每种 gh 试验的 参考资料有限，希望在伦理指南范围内能够得到正常儿童的更多资料。
在符合临床 ghd 标准的儿童，传统上使用 10ug/l 以下的 gh 峰浓度来支持诊断。当使用新的 单克隆测定和 hgh 参考标准制剂时，需要修订这个数值。由中等 ghd 到严重 ghd 范围内存在 gh 分泌连续谱，如在先天性或获得性 mphd 所见，但在正常儿童和 ghd 儿童之间 gh 峰浓度重叠。 以年龄和性别标准化的 igf-i 和 igfbp-3 参考值范围是强制性的，igf-i 和/或 igfbp-3 值在-2 sd 界 值以下，并在排除了低 igf 的其它原因后，有力地提示 gh 轴异常。然而，ghd 儿童的igf-i 和igfbp-3 也可能在正常值范围。因此，在无金标准的情况下，临床医生在诊断时应当整合所有可以利用的各 种资料（临床的、生长学的、放射学的和生物化学的）。
性类固醇的引动：普遍认为，因在刺激试验中经常出现低 gh 水平，所以难以诊断发身前后一 段时期的 ghd。在目前，对于 gh 试验前使用性类固醇启动尚无共识。
新生儿的检验：在无代谢性紊乱情况下，对低血糖的新生儿都要测量 gh 水平。在多克隆 ria测量的 gh 浓度不足 20ug/l 时，提示新生儿有 ghd。igfbp-3 对于婴儿 ghd 诊断是有价值的。
gh 轴的其它检验：尿 gh、血清 igf-ii、igfbp-2、酸不稳定亚单位和 gh 促分泌素（最为刺 激剂）本身不具备诊断特征，但与结合其它检验结合可能是有益于诊断。ghrh 和精氨酸结合，应 用适当的界值可能对 ghd 的诊断有价值，这种方法有高度特异性。
当 gh 和 igf 数据冲突时（如 gh 正常而 igf-i 低），使用标准化试验方案和适当的参考标准 数据，可以考虑估价一定时间（12 或 24 小时）内 gh 自发分泌。然而，神经分泌功能紊乱（在无 头部放射史的情况下）很少见。
在诊断 ghd 中应用 igf-i/igfbp-3 生成试验的经验还不充分。但是，在 gh 不敏感性（抵抗） 的诊断中需要进行生成试验。gh无生物活性的诊断极其罕见。
混淆因素：发现对生长和 gh-igf 轴的影响因素非常重要，例如营养状态、同时的药物治疗（例 如糖皮质激素、作用于精神的药物等）、社会心理状况。临床医生应当经常对后者的征兆保持警惕。
gh-igf 轴评价程序：对于病史和生长学提示 ghd 的生长缓慢儿童，在排除甲状腺机能减退后，才需要 igf-i/igfbp-3 水平和 gh 刺激试验，以检验 gh/igf 的缺乏。在疑为单纯性 ghd 时，需要做两次 gh 刺激试验（连续或隔几天后）。对于确定为中枢神经系统疾病、有放射史、mphd 的或 遗传缺陷儿童，一次 gh 刺激试验就足够了。此外，尚需评价其它垂体功能。在头部放射或下丘脑- 垂体异常的病人，ghd 可能已有数年了，其诊断可能需要 gh-igf 轴的重复试验。
然而，在重复检验中某些有 ghd 生长学提示的病人 igf-i 和/或 igfbp-3 可能低于正常值范围， 但是在刺激试验中 gh 的反应在界值水平以上。这些儿童不是典型的 gh 缺乏，而是 gh/igf 轴可 能异常，在排除影响 igf-i 合成或作用的全身性疾病后，可以考虑 gh治疗。
对诊断有 ghd 的儿童，都应当进行下丘脑-垂体区域的脑部 mri（或 ct 扫描）。 结论：严重 ghd 的诊断通常是简单的，因为存在很明确的临床、生长学、生物化学和放射学的异常。然而，中度 ghd 的诊断可能相伴有 igf 轴内正常值和正常 mri。仔细观察对 gh 治疗的反 应是非常重要的，特别是在中度ghd 的病人。
ghd 儿童的治疗
诊断后，应当尽可能地对证实为 ghd 的病人进行重组 hgh 治疗。ghd 治疗的主要目的正常化 儿童期的身高，并达到正常的成年身高。对于生长正常的颅咽管瘤和 ghd 的病人，为了代谢和身体 组成的益处、增强青春期的生长，也应当考虑以 gh 治疗。目前，关于 ghrh、gh 促分泌素和储 库型 gh 的应用资料还不足以推荐其用于 ghd 治疗。
gh 剂量：应在每天晚上皮下注射 gh，以 mg（或微克 ug）/kg/day 表示剂量，肥胖病人应考虑 ug/m2/day 表示，常规剂量范围在 25-50ug/kg/day。在这种剂量范围内，已经清楚地证实了治疗前 2 年内身高生长速度的剂量-反应关系。在特定的情况下，可能需要较高的剂量。可使用生长反应预测 模型确定不同个体的适宜剂量，生长反应预测模型正在研究中。
gh 治疗的监测：应当由儿科内分泌专家、儿科医师和初级保健医生常规跟踪 ghd 儿童，每 3-6 个月进行一次。在 ghd 儿童的监测中，测定 gh 治疗的生长反应是最重要的参数。在临床上，使用身 高的增长和身高速度的变化来评价对 gh 的反应。为了达到可比较的目的，应当以每年身高 sd 的增 加表示数据。为保证病人的依从和安全，要监测血清 igf-i 和 igfbp-3 水平，虽然它们和生长反应 的相关不总是那么好。支持使用血浆瘦素和骨的标志物监测 gh 治疗的资料尚不充分。常规监测 gh 抗体对 ghd 治疗无应用价值。对接受 gh 治疗的儿童无需常规测量血脂谱和禁食胰岛素水平。
影响对 gh 治疗反应的因素：要做各种努力在尽可能小的年龄上进行诊断和治疗。在青春期开始 前，以 gh 治疗使身高达到最大增长是非常重要的。如果做到了这一点，就不必要调整青春期的 gh 剂量。目前，正在评估对以较低身高进入青春期的儿童使用逐渐增大剂量或 gh 与 gnrh 激动剂结合 治疗的方案。对于未自然发身的 mphd 儿童，应当在和家长商讨后，在适当的时间启动发身。关于性 别和身体组成在 ghd 儿童 gh 治疗反应中的作用尚需进一步的研究。
mphd 儿童的治疗：对于怀疑或证实多种垂体激素分泌不足儿童的治疗与单纯性 ghd 儿童相 似，但要对其它缺乏激素（t4、皮质醇、性类固醇和抗利尿激素）的正确临床鉴别、治疗和监测给 以注意。对最初诊断为单纯性 ghd 者，特别是垂体后叶异位或其它发育异常，要警惕出现 mphd 的风险。
安全问题：gh 治疗可能暴露出潜在的甲状腺机能减退。儿童 gh 治疗显著的副作用非常罕见。 副作用包括良性颅内高血压、发身前男性乳腺发育、关节痛和水肿。进行细致的病史和身体检查， 可鉴别这些副作用是否出现。副作用的处理包括短期减小剂量或暂时停止 gh 治疗。在没有其它风险因素情况下，就不会出现长期 gh 治疗中白血病、脑瘤复发、股骨头骨骺滑脱或糖尿病风险增加的迹象。
向成年期治疗的转换：进入成年后，ghd 可能存在，也可能不存在。gh 有重要的合成作用， 对于成年和儿童的身体组成与健康非常重要。在达到成年身高后，要在停止 gh 治疗后的 1-3 个月 内，儿科内分泌医生应使用标准的 gh 刺激试验，再次检测 gh-igf 轴，结果的评价使用 1997 年 grs 关于成年 ghd 共识研讨会定义的成年 ghd 诊断标准。对于胰岛素耐受试验是确定可进一步 gh 治疗病人的强制性要求时，应进行胰岛素耐受试验。在重复试验时，也应当也应当测量其它的 垂体激素和 igf-i。同时，要抓住这个时机，在停止 gh 治疗前后评价身体组成、骨矿物质密度和禁 食血脂与胰岛素。要使用经验证的符合特定年龄和疾病的测定手段评价生活质量。gh 重复试验可 能除那些严重的长期 mphd、遗传缺陷和严重器质性 ghd 的病人。当确定了成年 ghd 诊断时，建 议继续 gh 治疗。在已知有糖尿病或恶性肿瘤风险的情况下，要谨慎考虑继续 gh 治疗的决定。儿 科和成年内分泌医生应当密切合作，与病人进行再开始治疗的讨论，安排好向成年 gh 替代治疗的 转换。
结论：
在最近的几十年中已经提出了儿童 ghd 的诊断与治疗方法，目前的共识文件报告了对数 千篇已发表文献和世界范围内大量专家经验的深入的回顾与讨论。显然，许多关于 ghd 诊断与治疗 临床研究仍有待完成，毫无疑问，解决这一重要问题的方法也将得到不断的修改。能在未来几年内 修订这篇声明即是批准该文件的 grs 以及儿科内分泌学会和其他团体的目的。
脚注
该共识指南得到下述国际学会的签署批准：欧洲儿科内分泌学会药物与治疗委员会和劳森-威尔金斯 儿科内分泌学会，以及澳大利亚儿科内分泌团体委员会，日本儿科内分泌学会，拉丁美洲儿科内分泌学会。
参考文献
略