先天性肾上腺增生病人的成年身高： 系统综述和meta-分析
kalpana muthusamy, mohamed b. elamin, galina smushkin, mohammad hassan murad, julianna f. lampropulos, khalid b. elamin, nisrin o. abu elnour, juan f. gallegos-orozco, mitra m. fatourechi, neera agrwal, melanie a. lane, felipe n. albuquerque, patricia j. erwin and victor m. montori
knowledge and encounter research unit (k.m., m.b.e., g.s., m.h.m., j.f.l., n.o.a.e., j.f.g.-o., m.m.f., n.a., m.a.l., f.n.a., p.j.e., v.m.m.); divisions of endocrinology, diabetes, metabolism, and nutrition (k.m., g.s., m.m.f., v.m.m.) and preventive, occupational, and aerospace medicine (m.h.m.); and mayo clinic libraries (p.j.e.), mayo clinic, rochester, minnesota 55905; department of medicine (k.b.e.), st. luke’s general hospital, kilkenny, ireland; and departments of medicine (j.f.g.-o.) and hospital internal medicine (n.a.), mayo clinic, scottsdale, arizona 85259
摘要
背景：先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, cah）病人的治疗可能影响最终身高。
目的：确定在婴儿期或儿童期初期典型cah诊断并以糖皮质激素治疗病人的最终身高分布。
数据来源：搜索至2008年12月medline、embase和cochrane图书馆、isi科学网站和scopus，参考文献所包括的研究以及专家档案。
研究选择：符合条件的研究标准为5岁前诊断为cah，并追踪至最终身高。
数据提取：评论者两次根据研究特征独立提取数据和结果，确定每一项研究的偏差风险。
数据综合：评价每项研究的最终身高sds和修正的身高（最终身高sds减父母身高中值sds），使用随机效应meta-分析进行汇总，使用i2统计量估价不同研究结果的不一致性。
结果：我们发现有35项符合条件，大部分为回顾性单组群研究。cah病人达到的最终身高为-1.38 sds（-1.56~-1.20，i2=90.2%），修正的身高sds为-1.03（-1.20~-1.08，i2=63.1%），与诊断年龄、性别、类型和类固醇剂量、青春期开始年龄与显著相关。盐皮质激素使用者较未使用者有较好的身高结果(p = 0.02)。
结论：观察研究得出的证据提示，以糖皮质激素治疗cah病人最终身高低于人群标准，也低于预期的父母身高。
(j clin endocrinol metab 95: 4161–4172, 2010)
先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia，cah)是一组常染色体隐性疾病，以皮质醇合成减少为特征。世界范围内，这种疾病的发生率约为1/15000出生。最为常见的cah归因于编码肾上腺类固醇21-羟化酶(p450c21)的基因cyp21a2突变。这种酶催化皮质醇和醛固酮前身物，17-羟孕酮和孕酮分别向11-脱氧皮质醇和去氧皮质酮的转换。皮质醇合成的阻滞导致促肾上腺皮质激素对肾上腺皮质的刺激，皮质醇前身物堆积则转向性激素的生物合成。
约25%的典型cah病人，醛固酮缺乏引起盐耗、生长停滞、血容量不足，休克导致早期诊断。新生儿女孩典型或严重男性化cah的主要特征是性别难辨。非盐耗形式的男性可能在几岁之后表现出男性化。
以糖皮质激素治疗典型21-羟化酶缺乏病人的目的是减少过多的crh和acth分泌，因此抑制肾上腺性类固醇过多的生成。临床医生通常监测生长参数和激素水平（例如雄烯二酮、睾酮和17-oh孕酮）和调整药物治疗，以达到适当的骨龄和线性生长。尽管如此，进行治疗的病人常常波动于高雄性激素血症和皮质醇增多症之间，二者均引起不良的最终身高结果。也有出现中枢性性早熟的报告，导致生长速度增加和骨骺过早闭合。一项meta-分析综述了1998年以前的数据，报告的平均最终身高为-1.37sds，平均最终身高减靶身高为-1.21sds（-1.51~-0.91）。
为了帮助内分泌学会工作组编写cah处理应用指南，我们进行了一项系统综述和meta-分析，汇集现有有关儿童期初期诊断并追踪至最终身高的cah治疗病人身高结果的证据。
材料与方法
本综述遵照系统综述和meta-分析的优先报告项目（prisma）声明。
符合条件标准
符合标准为在5岁前开始治疗并追踪治疗至最终身高的典型cah的研究，无论设计、语言或样本大小均入选。排除诊断时间或身高结果不确定的研究。
搜索策略
我们搜索电子数据库(medline, embase, cochrane 图书馆, isi科学网和scopus)，结合使用题目标题和正文cah和糖皮质类固醇词句搜索，截止于2008年12月。也根据研究的参考文献，来搜索专家及参考书目。详细搜索策略参考内分泌学会再现杂志附录。
研究的选择
评论者独立工作，重复检查摘要和标题，然后看全文确定是否符合条件，不一致之处经大多数意见或仲裁解决。
研究质量估价
两名评论者独立工作，重复评价入选研究的质量，使用newcastle-ottawa等级估价研究的质量，也注意研究的基金来源。
数据提取
评论者独立工作，使用电子结构模式重复提取每项入选研究的数据。数据提取包括参加者的全面描述，包括诊断时的性别和年龄；cah诊断标准；发病时间、类型、剂量、路线、持续时间和糖皮质激素替代情况；盐皮质激素替代的详细情况；青春期开始年龄；初潮年龄；靶身高或父母身高中值；达到的最终身高和促进生长药物的使用。我们也提取了病人和父母对达到身高的满意程度。当研究报告病人个体数据时，我们选择病人入选，搜集他们的数据并进行分组。外国语言文献有多种语言的评论者进行翻译。
统计分析
根据每一项研究计算最终身高和修正身高的sd分值，使用随机效应meta-分析进行汇总。sds为与参考人群身高sd表示的身高差异，大部分研究根据本国基本数据报告了sds，如果未报告sds，则由作者使用受试者最终成年身高和对照组或其它参考人群进行计算。当在一项研究中报告了个体数据或几组病人数据时，选择符合包括标准的，并进行分组。修正身高计算为最终身高sds减父母身高中值sds，因此是最终身高与遗传身高潜力的比较。使用下列公式计算父母身高中值：（父身高 母身高）/2，男孩 6.5cm，女孩-6.5cm。我们使用i2统计量估价研究结果不一致的程度。这个统计量解释了研究之间仅由偶然所不能解释的不一致的比例，而可能是由于人群或研究操作的真正的差异。
分组和敏感性与meta-分析
为了解释所观察到不一致，我们分析了几个亚组。我们检测了分组与身高之间的交互作用，使用双尾p<0.05为显著性。这些亚组定义为：1）1岁前后诊断的病人；2）病人性别，男或女；3）青春期开始年龄，男孩8~11岁与11.1~14岁，女孩8~10岁与10.1~12岁；4）治疗所使用的糖皮质激素类型；5）糖皮质激素的剂量，氢化可的松4–19与19.1–24 mg/m2·d；6）使用盐皮质激素；7）暴露于促生长药物[gh, 亮丙瑞林, 芳香化酶抑制剂(例如，阿那曲唑,来曲唑),雄性激素受体阻断剂（氟他胺）和雌性激素受体阻断剂（它莫西芬）；8）追踪丢失；9）坚持治疗；10）结果测量质量（自己报告与临床测量）；11）暴露确认质量（自己报告与图表检查）。我们使用最终身高sds作为依变量，发表的年份作为自变量，进行加权meta-回归，以确定身高长期趋势是否影响研究的结果。在敏感性分析中，探讨在排除符合条件边缘的研究时，meta-分析结果如何变化。
报告偏差和作者联系
为了克服报告和发表的偏差，采用两种措施。我们联系了提取所有数据的研究作者进行确认；将包括文献列表寄给指南专门组的专家，来判断列表的完整性，确定是否还有额外发表或未发表的研究。
结果
搜索结果
初步搜索出1088项发表文献，35项符合条件的研究具有满足meta-分析的数据（图1）。
我们成功地联系到了35名入选研究作者中的29名。38%的作者能够证实搜集的数据，或提出更正，以及提供遗漏数据。1名作者也提供了研究发表后又两名病人的数据。
表1报告了入选研究的特征。在这些研究中，临床医生通过17-oh孕酮、尿酮类固醇和孕三醇水平升高，结合临床特征诊断cah。3项研究中有10项进行了遗传学确认。
诊断年龄都小于5岁，有18项研究报告平均诊断年龄在1岁以下。大部分报告都在诊断时即开始治疗。所有病人达到最终身高并追踪至发育成熟。追踪的范围在8~25年。大部分研究包括了两性别的病人，4项研究仅包括了女性病人，一项研究专门针对男性病人。
最普遍使用的糖皮质激素为氢化可的松，然后是其它合成糖皮质激素，强的松、脱氧皮质醇、甲强龙和地塞米松。在几项研究中报告使用可的松醋酸盐，特别是在1970s及其以前诊断的病人，随时间进展转向了新药物。类固醇的剂量有相当大的不同(例如10–50 mg/m2·d 的氢化可的松)，大部分在15~20 mg/m2·d。在少数研究中报告了病人的遵从性，大部分是与作者的联系中获得。在包括的族群中，14~100%的病人使用了盐皮质激素。虽然大部分使用了氟氢可的松(剂量为0.05–0.2 mg/d)，但6项研究的病人使用了去氧皮质酮，1项研究报告使用pancortivis-含有氢化可的松、去氧皮质酮、醛固酮和脱氢表雄酮的肾上腺提取物。
研究质量
附表1（附录中）汇总了入选研究的质量。大部分研究为回顾观察研究。虽然有治疗cah的随机实验，但因为研究病人的年龄大于5岁或是仅有短暂追踪而未达到成年身高而没有被选入。
身高数据
汇总的最终身高数据为-1.38sds，95%的置信区间（ci）为-1.56~-1.20,i2=90.2%(图2)。修正的身高sds为-1.03，95% ci为 -1.20~0.86，i2=63.1%（图3）。在研究允许时，分别对不同组群进行分析，这样35项研究共有58个组群，可使我们以sds报告。我们发现，在所有的研究中都没有报告病人或其父母对所达到的身高满意度。仅有三项研究进行了回归分析，估价成年身高的预测因素。bajpai et al.观察到实验室监测(0.91; 95% ci = 0.41–1.41; p < 0.001)和简单男性化形式(1.07; 95% ci = 0.54–1.61; p < 0.001)对特定年龄身高sds的阳性作用。manoli et al.报告最终身高sds与氢化可的松剂量无相关，也证明了青春期的身高增长，头2年的氢化可的松平均剂量、平均体重指数sds是预测成年身高的有效因子。kolousková et al.观察到3岁时的身高损失与最终身高损失显著相关(r = 0.68; p = 0.02)。在附表2中列出了各项研究的结果。
调整身高药物的作用
附录表3报告了少数使用促进生长药物的研究；这些研究可充分估价这些药物对最终身高的作用。其它简要分析这些药物并未追踪至成熟的研究被排除。
亚组、敏感性与meta-回归分析
附录表4中的亚组分析表明，不需要盐皮质激素的病人比需要的病人有更差的最终身高结果(p = 0.02)。诊断年龄、性别、类固醇类型、类固醇剂量、青春期开始年龄对最终身高结果都无显著性影响。能够参与大部分变量分析的组群数量很少。研究质量的指标都较差，因此不能进行亚组分析。meta-回归分析证明，最终身高sds与发表的年代相关(p = 0.01)。因此，最近几年治疗的病人的身高更加接近年龄相当的正常者（附录图1）。
三项研究有2~3名5岁以上诊断的病人，排除后未显著影响研究结果(p = 0.95)。排除这些研究后的最终身高sds为-1.37（-1.56~1.18）。在排除3项以父母平均身高研究，以及根据长期趋势修正父母身高中值的1项研究后，计算的修正身高sds结果也同样未受到影响。在排除异常值后，meta-回归分析结果仍然保持统计学显著性。
讨论
我们的结果
我们进行了系统综述和meta-分析，来确定婴儿期和儿童期早期诊断并以糖皮质激素治疗的典型cah病人最终身高的分布。我们发现，这些病人的最终身高平均为人群标准之下1.38 sds。当考虑到遗传身高潜力时这种影响依然存在。尚不了解这种结果是否说明了对病人的重要性，及其与病人及其父母对最终身高满意度的相关程度。我们认为，由于严重的方法学问题，证据的质量很低，不同研究结果之间存在很大程度的不一致，结果的重要性尚不清晰。
大部分研究存在未在出生时筛查而诊断较晚的局限性，某些研究使用高于目前实践的糖皮质激素剂量。一项最近的研究建议，为最佳化青春期生长，氢化可的松剂量不应超过17 mg/m2·d。本分析所包括的几项研究的类固醇剂量超过了这种建议剂量，限制了我们结果的外在可靠性。我们也发现，需要盐皮质激素的病人较非盐耗病人有较好的结果，部分原因可能是非盐耗病人的延迟诊断使生命头几年的生长速度增加，因而不利于最终身高后果（即盐皮质醇激素使用可能是表现的间接标志，而不是盐耗状态的直接影响）。最后，meta-回归分析提示，最近几年的治疗对改善病人身高更有效。这可能反映了最近几年病人的护理的改善、更好的营养或总体保健、治疗剂量和制剂的可变性、或是存在许多其它可能的混淆因素。根据这个回归模型的推论是相当有限的，这些研究的方法学具有局限性，可能存在许多另外解释的可能性。
促进身高药物的使用
关于使用促进身高药物的资料有限，不能进行正规的分析。通常使用抗雄性激素药物、芳香化酶抑制剂和gnrh激动剂，来对抗导致生长速度增加和骨骺提前闭合的雄性激素激素过多血症和青春期过早的开始。生长激素治疗也改善这一人群受损的身高。在预测成年身高低于靶身高2sds的cah病人，短期应用gh，单独或与gnrh激动剂联合使用，能使预测身高提高11cm。另外一项研究平均治疗4.4±2年并追踪至成年身高，最终身高sds增加到了-0.4±0.8，而初始预测成年身高sds为-1.5±-0.9（p <0.0001）,而未治疗组的最终成年身高为-1.4±1.1 (p = 0.01)，在这项研究中包括的病人无gh缺乏。对正常矮身高儿童的gh治疗存在相当大的争论，因为获益与对病人的副作用和对社会的经济负担之间的平衡尚不清晰。
将矮身高儿童的心理影响作为疾病治疗的依据尚存疑问，社会渴望完美可能是治疗的驱动力，矮身高儿童存在显著心理应激的假设和调整的困难具有局限性或未得到支持。慢性cah为这些病人带来显著负担，不能根据我们目前对身高对其它正常矮身高儿童的影响来推断。这进一步强调，在对cah的这种治疗普及之前，尚需对以病人为中心的结果的研究。早期诊断的程度、cah治疗方法的改进对成年身高的影响、特别是在没有进一步辅助治疗情况下病人的满意度仍然不清楚。
局限性和强度
由于入选研究设计和不同研究之间无法解释的不一致性引起高风险偏差的可能性，减弱了本综述的推论。文献中cah身高结果为异类的，在诊断年龄、追踪年数和身高方面存在不同。因此，必须小心汇总这些数据而得出有临床意义的结果。另外，使用现有数据不能进行gh治疗影响或基因型-表型相关的分析。
在meta-分析中，我们使用了严格的符合标准，以防止晚诊断病人研究所带来的不一致。我们也将身高转换为sds，以便在进行跨研究的结果比较。我们通过与作者和专家的联系，努力减少报告和发表偏差的影响。以适当的重复性，重复进行研究的选择和数据的估价。
与其它综述的比较
最终成年身高受到许多因素的影响，包括有诊断时年龄、糖皮质激素治疗的剂量、治疗的适当性以及cah形式。不同研究中所检验的预测因素无一致性。一项meta-分析总结了累积至1998年的数据，鉴别出18项符合标准的研究，其结论为cah治疗对达到身高影响为小到中等（-1.37sds），达到的身高似乎与坚持糖皮质激素治疗计划和尽早检出相关。这项meta-分析未发现男女病人之间的差异，或治疗方案之间的差异，很可能是因为原始研究报告和跨系列的变量质量较差。作者也提醒读者，cah表现严重程度的异质性可能对其结果产生影响。与这一较早的meta-分析比较，我们的研究扩展并更新了证据基础，证明在近10年来这种估价仍然不变。
对研究和临床实践的意义
根据临床记录搜集资料所进行的观察研究常常难以或可能误解因果关系。治疗方案和身高的记录可能是不一致的。此外，治疗开始和性质与身高结果之间的联系不是直接的，其它混淆因素，例如cah严重程度的可变性、开始、形式、强度和监测与治疗的顺从性都可能限制推测。为了更好地评估治疗对身高的影响，进一步的研究应当依赖于先验的和仔细填入数据的病人注册登记。本文的不确定性说明了需要进一步的随机化实验研究，比较不同治疗策略的差异。这样的实验需要多中心协作设计，因为单中心的病人数量较少。实验也应当进行适当时间的追踪，应用病人重要的结果，例如对身高的满意度和生活质量。似乎治疗增加的身高可能与负担、费用和治疗的负作用不等值，例如，我们1.38 sds的身高不足的研究结果与美国男孩成年身高标准参考人群损失10cm相一致。父母身高可能存在差异。了解父母数值的分布、身高参考标准和治疗决定是重要的。数值分布的了解将补充证据，有助于指南编写者提出更好的以病人为中心的建议。我们的研究结果对实践的意义详细说明发表于临床实践指南中。
结论
观察研究得出的证据提示，以糖皮质激素治疗的cah病人的最终身高低于人群标准，而且也低于依据父母身高的预测值。异质性限制了meta-分析估价的可靠性。