赛尔沃-拉赛尔综合症的临床广谱及其生长延迟的遗传学检测结果
thomas eggermann, phda, daniela gonzalez, mdb, sabrina spengler, msca, mine arslan-kirchner, mdb, gerhard binder, mdc, nadine scho¨ nherr, msca
ainstitute of human genetics, rwth aachen, aachen, germany; binstitute of human genetics, mh hannover, hannover, germany; cchildren’s hospital, university of tu¨bingen, tu¨bingen, germany
摘要：赛尔沃-拉赛尔综合症（silver-russell syndrome，srs）是一类异种疾病，以严重的子宫内生长受限（intrauterine growth restriction）为特征，出生后不出现赶上生长，并有特定的畸形。在~10%的病人，可检测出染色体7的母亲单亲二体，但11p15印记低甲基化是塞沃尔-拉赛尔综合症的主要外成干扰病因。使用严格的临床标准，得到了相对较高11p15后成突变的检出率，但我们认为，严格的临床评分系统的应用在日常临床中的价值不大，因为11p15后成突变、染色体7的母性单亲二体携带者临床谱很宽大。病人与方法：我们报告了118名常规诊断为塞沃尔-拉赛尔综合症病人，以及20名单纯子宫内生长受限和出生后生长延迟病人的分子学检测经验。结果：两组分子遗传学检验结果表明，11p15后成突变和染色体7的母性单亲二体携带者不总是表现出明确的赛尔沃-拉塞尔综合症表型。结论：除了符合srs特定分值的典型表型病人外，在srs-样表型的情况下也应当进行11p15后成突变和/或染色体7的母性单亲二体检测，例如，仅有轻微的前额突出和三角脸或不对称临床症状的轻微子宫内生长受限和出生后生长延迟者。特别是，有srs-样表型的而无子宫内生长受限的病人不能机械地排除在分子学检测之外。
（pediatrics 2009;123:e929–e931）
关键词：赛尔沃-拉赛尔综合症，遗传学检测，11p15后成突变
缩写词：
srs—silver-russell syndrome，赛尔沃-拉赛尔综合症
iugr—intrauterine growth retardation，子宫内生长受限
pngr—postnatal growth retardation，出生后生长延迟
upd—uniparental disomy 单亲二体
upd (7) mat—maternal uniparental disomy of chromosome 7 染色体7的母性单亲二体
赛尔沃-拉赛尔综合症（silver-russell syndrome, srs）是一种临床和遗传学的异类疾病，以严重的子宫内生长受限（intrauterine growth retardation，iugr)和出生后生长延迟（postnatal growth retardation，pngr; ≤2 sds)、相对巨头畸形、前额突出和三角脸典型面部、以及身体不对称为特征。目前，已在srs鉴别出了2条不同染色体上的遗传学改变：尽管在7%~10%的病人的病因为染色体7的母性单亲二体（uniparental disomy，upd) (upd [7] mat)，但11p15内印记区域igf2/h19 低甲基化是srs病人的主要外成障碍。在单一个体，已经报告了母性双重染色体7或母性11p15染色质。迄今为止，7和11染色体变异的功能相关性尚不清楚；但是，srs是第一种与2条染色体受累外成突变的人类疾病。
srs临床谱范围由严重受累病人到有很轻微特征的个体。严重srs表型的报告很少，但是我们推测还有其它极端srs表型的病人（以及其它综合症）未被诊断为srs。另一方面，也可能最轻微表型未检测出来，因此，可能漏诊这种疾病。由于这种表型的异质性，srs的诊断是困难的，通常依赖于临床医生的经验。此外，成年人的临床表现也不如儿童期初期那样清晰。为了解决这一问题，曾经提出了几种srs的临床评分系统。所有这些检测都包括了严格的诊断标准，因此有相对较高的11p15后成突变和upd(7)mat的检测率。另外，也有几项研究揭示，11p15后成突变携带者一般表现出比upd（7）mat和先天性srs病人（包括严重iugr和pngr，典型的面部形状和不对称性）更典型的srs表型。但是，存在例外：仅有较轻微临床症状的个别病人被鉴别出携带igf2/h19 低甲基化。使用严格的临床标准确实得到了11p15后成突变的高检出率，但是，我们认为严格临床标准评分系统在日常临床中的应用价值不大。虽然典型srs表型的病人符合所提出的分值，可被可靠地诊断，但是常规遗传学检测中的大部分生长延迟的病人为不明诊断的病人，有时被分类于“srs-样”疾病。
病人与方法
本文中，我们简要报告在188名有常规srs诊断病人的经验。尽管临床数据很少，但我们的数据表明srs表型谱是宽大的，如果使用严格的诊断标准，将有几名后成突变携带者被漏诊。
结果
在188名因srs转诊的常规样本中，28名病人为11p15中igf2/h19 低甲基化携带者（14.9%）；5名病人为upd(7)mat（2.3%），其中1名为部分upd。1名病人携带母亲遗传的双重11p15。在这一常规srs组群中后成突变的总检出率为~18%。相对低的检出率反映了遗传学诊断的一般观察，特征明显组群的检出率比非选择病人高的多。
13名11p15低甲基化的病人的临床数据见表1。如同预期，大部分病人表现出了典型的srs临床特征，但3名后成突变携带者表现出相对轻微的出生前生长延迟（大于-2sds）。在这些病人，不对称和前额突出是11p15甲基化检测的关键特征。
在另外一组20名单纯iugr/pngr（出生身长小于3rd百分位数）病人中，可以除外11p15后成突变，但我们又鉴别出了两名upd(7)mat的病人。我们要强调的是，这两名病人开始以单纯iugr/pngr转诊；在与临床医生再次联系时，他们报告，作为鉴别诊断暂时考虑srs，但后来排除了srs。在这两名儿童，相应的临床特征是严重的生长受限：病人nb在3岁时身高80.4cm（-4.82sds），病人mz在5.5岁时身高89.0cm（-5.71sds）。对这两名病人的回顾性诊断，支持了price et al.的观察，即在认为是srs而使用严格标准又打折扣的病人中，常常发现upd(7)mat。
讨论
通过总结两组病人的分子遗传学检查结果，我们的数据证明11p15后成突变和upd(7)mat携带者不总是表现出明确的srs表型。除了典型srs表型病人符合特定的srs分值外，在srs-样表型的情况下也应考虑11p15后成突变和/或upd(7)mat的遗传学检测，例如，仅有前额突出和三角形脸或不对称临床征兆的轻微iugr和pngr（大于-2sds）病人。特别是，有srs-样表型的非iugr病人不应被机械地排除在分子学检验之外。