骨龄在临床实践中的应用 -第一部分
david d. martina jan m. witd ze’ev hochbergf lars savendahlg rick r. van rijne oliver frickeb noel cameroni janina caliebea thomas hertelj daniela kiepec kerstin albertsson-wiklandh hans henrik thodbergk gerhard bindera michael b. rankea
a pediatric endocrinology and diabetology, university children’s hospital, tübingen , b children’s hospital, university of cologne, cologne , and c division of pediatric nephrology, university children’s hospital, heidelberg , germany; d department of pediatrics, leiden university medical center, leiden , and e department of radiology, emma children’s hospital/academic medical center amsterdam, amsterdam , the netherlands; f meyer children’s hospital, rambam medical center, haifa , israel; g pediatric endocrinology unit, department of women’s and children’s health, karolinska institutet, stockholm , and h gp-grc, department of pediatrics, institute of clinical sciences, the sahlgrenska academy at university of gothenburg, gothenburg , sweden; i centre for global health and human development, loughborough university, loughborough , uk; j h.c. andersen children’s hospital, odense university hospital, odense , and k visiana, holte , denmark.
摘要：该综述报告了骨成熟度（骨龄，ba）在临床实践中的作用。骨龄主要用于下列疾病的儿童：矮身高（在第一部分报告）；高身高、早或晚熟、先天性肾上腺增生（在第二部分报告）。已经提出了各种手动和自动骨龄评价方法。健康的高身高儿童倾向于骨龄提前，而健康的矮身高儿童倾向于骨龄延迟于生活年龄。生长激素缺乏儿童的生长激素（gh）治疗引起骨龄的赶上生长，通常与儿童的身高相称。在特发性矮身高儿童，对gh的反应依赖于ba的延迟，gh剂量似乎影响骨龄的加速。在慢性肾衰竭，青春期前骨龄延迟，然后由于生长板对性类固醇激素的敏感性增加而提前，因而进一步损害成年身高。骨龄的评价对于矮身高儿童的诊断检查和处理有重要的作用。（horm res paediatr 2011;76:1–9）
关键词：骨成熟度，骨龄，生长，生长激素缺乏，家族性矮身高，特发性矮身高，小于孕龄儿，特纳综合症
前言
骨成熟度或骨龄（ba）评价是所有儿科放射科的常规程序。儿科医生和内分泌医生使用手腕x线片评价骨龄，反应儿童的生物年龄。使用的方法有多种，但所有都是将特定x线片与不同标准进行比较，取平均数或综合数块骨的成熟度得出骨龄。事实上，手腕部x线片最好地反映了骨成熟度，但骨的形态和结构变化的识别对成熟过程仅是有限的了解。尽管如此，骨龄是成熟度的重要指征，而且是唯一的可常规用于出生至成年的、与大小无关的生物成熟度指证。许多参数与骨龄的相关程度大于生活年龄，例如身高速度、初潮、肌肉体积和骨密度。体质性生长延迟、生长激素缺乏、甲状腺机能减退、营养不良和慢性疾病儿童的骨龄延迟。当儿童的性类固醇激素水平长期升高时，例如性早熟或先天性肾上腺增生，骨龄提前。高身高、肾上腺功能早现或超重儿童，骨龄通常处于提前的边缘。遗传性过度生长综合症，例如索托斯综合症（sotos syndrome）、贝克威斯-韦德曼综合症（beckwith-wiedemann syndrome）、马歇尔-史密斯综合征（marshall-smith syndrome）与骨龄显著提前相关。
技术与方法学问题
放射剂量：
为了获取评价骨龄的x线片，儿童所接受的有效剂量不足0.00012 msv，相当于20分钟的天然本底辐射，或在大西洋彼岸飞行2分钟。辐射仅是方程的一部分，其它的还有暴露部位组织的易感性，某些组织比其它组织更易受到影响（以组织的权重因子表示，例如皮肤0.02，骨表面0.05，骨髓0.5）。剂量和部位（身体表面积的3%左右）的结合得到手腕x线片的有效剂量。保守的计算，以0.00015msv剂量拍摄青少年手腕x线片，导致5.1×10–8的40岁死亡率风险。因此，在临床和研究中，手腕骨摄片的风险是最小的，不会使精心设计的研究计划得不到伦理批准。
骨龄评价的方法：自从1898年第一项研究以来，发表了许多的方法，有两种常用的方法：greulich- pyle (gp)图谱和tanner-whitehouse (tw)方法。前者将病人的x线片与代表特定骨龄的图谱标准图像相比较，虽然使用这种方法应分别评价每块骨，但大部分使用者仅查看某些骨。第二种方法依据于手腕各骨成熟度指征得分，根据得分和得出骨龄。这种方法比大部分临床医生使用gp图谱的方法更费时间。x线片骨龄通常由放射学医生或儿科医生阅读。
在大部分情况下使用gp图谱，但某些医生使用更精细的tw方法。有几篇研究报告了骨龄评价者内和评价者之间的不一致性。对这类的众多研究，king曾提出了总体看法，但是，由于研究设计、评价者的经验、评价者之间可变性指标不同而结果矛盾，难以得出结论性意见。最近的一项研究发现，5名儿科内分泌医生的一组骨龄读数的标准误差为0.55岁，7名放射学医师读数的标准误为0.61岁，评价结果好于bull et al.（0.82岁）的研究，稍差于洛杉矶大样本的研究（0.45岁）。现在，仍然缺乏不同国家不同医院骨龄评价的比较研究，这样的研究可以评估远距离评价者间的常规实际可变性。
自动骨龄评价的可能性和局限性：随计算机的出现，自动骨龄评价的应用已经成为诱人的一项选择。初期的方法相对费时，需要专门人员操作。随医学影像领域的全面进展，已经提出了更加成熟的软件，例如bonexpert(visiana,丹麦)，这是目前欧洲的一种完全为临床使用的自动评价方法，根据手腕x线片评价gp和tw骨龄（图1）。这种完全自动化软件的优点消除了评价者之间的差异，能够显著改进多中心研究的研究质量，结合入图像档案与传输系统（pacs）能够节省放射学和临床医生的时间。
自动骨龄评价并未完全消除放射学医生的评估，因为由图像中还可读取除骨龄以外的其它征兆。对于有训练的儿科放射学医生，可得出可能存在的基础疾病的线索（例如，特纳综合症相对短的第四掌骨）。因此，如果放射学医生完全放弃诊断过程，可能会遗漏（偶尔情况下）疾病的诊断。bonexpert的第二项缺点是所报告的骨龄是13块骨的平均数（与tw3法相同），如果1块骨与平均数相差2.4岁，将被拒绝。在理论上，对于临床医生来说这是一个有意义结果（但是，我们未能发现这样的具体例子，因而似乎并不贴切）。第三项缺点是软件限定的年龄范围在男2.5-17岁、女2.0-15岁。但是，这个范围能够满足大部分的目的。虽然与tw建议的忽略腕骨的tw-rus方法一致，但该软件未考虑到腕骨的发育是其第四项缺点。tw法的这种变化发表在最近的2001年版本中，放弃了tw-20块骨的方法，以13块骨的tw3-rus作为主要的骨龄方法。虽然在成年身高预测中，腕骨的发育不发生作用，但已经有人提出，腕骨能够提供有关脊椎骨成熟度的信息。
儿科手部x线片的自动化是对许多骨形态学变化的定量评价，人眼观察的不是灰度级连续的变化，而是定性检查与正常标准的偏差。因此，手腕x线片评价的实际过程存在两种类型检查的区别：首先是直接评价骨成熟度。在这种情况下可以使用自动化处理（例如，追踪和多中心研究）；第二，使用手腕部x线片，进行成熟度评价和常规诊断，即各骨可能存在的诊断特征。自动评价方法拒绝了质量差的x线片、异常的形态或有偏差的骨龄，如果经验证少于13块骨中的8块，就要拒绝骨龄评价，因此只有手动方法评价骨龄，而且对这样的病例通常也会有额外的发现。在对1097名矮身高儿童确认bonexpert的研究中，有14名儿童因形态异常（n=3）、图像质量差（n=3）、骨龄低于软件2/2.5岁的限度（n=3）、反差过低（n=1）或因手太小放大20%后才能正确分析（n=3）而被拒绝。在这项研究中，以及在性早熟儿童和正常荷兰儿童的研究中，以与手动评价骨龄偏差的均方根定义的bonexpert的准确性在0.61~0.72之间。但是，因为没有骨龄的金标准，所以在健康的美国白人儿童，非洲裔、西班牙裔和亚洲裔美国儿童，bonexpert的准确性为0.52岁。对相同x线片，以一次读数的标准差定义的bonexpert的精确性为0岁，对于图像系列和在左右手之间的差异，保守估价分别为0.17岁和0.18岁。与人的重复比较研究表明，精确性依评价者的经验而不同，在0.25~0.82岁之间。有两个例子可以说明精确性差的影响：对于身高160cm的13岁男孩，13岁与13.82岁骨龄引起的成年身高预测相差6.1cm；对于150cm的11岁女孩，11岁和11.82岁的骨龄引起的成年身高预测相差在4.0cm。自动骨龄与有训练的评价者相比较之外的客观确认研究中，发现与生长潜力的相关至少与gp骨龄同样好，并好于第一次苏黎世纵断研究中评价者评价的tw骨龄。
除了整体骨龄以外的手腕x线片的解释：手腕骨x线片包含了可以指引临床医生诊断疾病/综合症的信息，例如，影响软骨和/或骨生成的疾病通常导致骨宽、短（软骨发育不良），干骺端不规则，三角形化指数的增加（特纳综合症和léri-weill 综合症的shox单倍体不足），或是第四和第五掌骨缩短（假性甲状旁腺功能减退症）。
许多内分泌疾病也有典型的手腕部x线表现，例如，佝偻病（生长板矿化异常）甲状腺机能减退（腕骨发育延迟）、甲状旁腺功能亢进（皮质骨再吸收）。此外，许多慢性疾病也有典型的x线表现，因此可在手腕x线片中识别，例如少年特发性关节炎（关节周围骨质疏松和干骺端增宽）和结节病（骨溶性损伤）。过度生长疾病也有典型特征，例如马方综合症（细长的掌骨和指骨）。除了得到诊断线索之外，手腕x线片也能够估价骨矿物质。为此自动bone-xpert方法能够计算第三掌骨的平均长度、宽度和皮质骨厚度而得到“儿科骨指数”或“骨健康指数”。
当将儿童分为高、一般、矮身高组时，高身高儿童骨成熟度提前，并进入青春期较晚。当不如此时，应当注意寻找病状。但是，矮身高儿童倾向于成为矮-正常的成年人，高身高儿童倾向于成为高-正常的成年人，在男孩尤其如此。所以，将第一次苏黎世纵断研究中的120名男孩按9岁时骨龄分组时，发现骨龄提前男孩的成年身高比骨龄延迟男孩高6.4cm(p<0.01; 未发表资料)，而在女孩则未发现这样的关系。这个发现的临床意义为，体质性生长和青春期延迟的矮身高男孩在成年是也稍矮，即不能完全赶上他们的同伴。由于同样的原因，内分泌门诊诊断为特发性矮身高（iss）或体质性生长延迟的儿童的成年身高可能稍矮于bayley-pinneau方法预测的身高。
骨龄在矮身高临床中的应用
在讨论了骨龄评价的方法学之后，本综述的第一部分讨论矮身高的儿童。2009年国际骨成熟度工作组一致同意，骨龄是矮身高儿童首次就诊时用于诊断和预后的常规检查项目。而且，因为治疗影响骨成熟度和成年身高预测，建议在影响gh和性类固醇激素通路的治疗过程中定期评价骨龄。所以，包括这些通路的医学实验也要包括骨龄评价
体质性生长和青春期延迟：体质性生长和青春期延迟是只能回顾性确定的一种诊断：进入青春期晚于正常儿童，但通常有正常的成年身高。在不同的报告中，将这种临床疾病分类为iss亚组（即青春期延迟开始的非家族性矮身高），在这类儿童可发现有体质性生长和青春期延迟的阳性家族史。对这些儿童的检查，通常要评价骨龄，如果骨龄未见延迟，提示应当考虑其它的诊断。因为健康正常矮身高儿童骨成熟度延迟，所以提出了要如何确定体质性生长和青春期延迟的问题，可以使用骨龄延迟2岁以上作为体质性生长和青春期延迟的标准。关于体质性生长和青春期延迟的儿童和少年的研究报告，骨龄的延迟与身高年龄的延迟不完全一样，许多儿童由于青春期延迟和父母身高相对矮而成年身高较低。
hero et al.报告了对男孩以低剂量睾酮（每4周肌肉注射 1mg/kg，6个月)加安慰剂或芳香化酶抑制剂-来曲唑(2.5 mg/d 口服; n = 9)治疗12个月的近成年身高。虽然来曲唑组儿童父母身高中值较高而数据难以解释，但来曲唑治疗的近成年身高净增长超过了安慰剂组。这项研究也证明开始治疗后18个月预测的成年身高高估了近成年身高5cm。因此，如果他们仅报告了依骨龄预测的成年身高的影响，而且未追踪儿童至成年身高，那么就要小心的解释使用低剂量睾酮或氧氢龙的研究结果。
特发性矮身高：骨龄是目前用来确定iss的诊断标准之一：年龄身高<-2sds而无可辨别病因。iss通常骨龄延迟，8~11岁时平均延迟约1.5~2岁（范围0~4岁）。骨龄不延迟是无继发性生长疾病-例如生长激素缺乏或甲状腺机能减退的有力证据。骨龄明显延迟可能是体质性生长和青春期延迟或gh缺乏的症状，虽然骨龄延迟并不总是意味着青春期也延迟。手腕x线片也能够提供可排除iss的其它综合症和疾病的信息。在仍然没有矮身高儿童的成年身高预测模型的情况下，对于预测的成年身高必须谨慎：骨龄延迟4岁高估成年身高8cm（b-p法预测成年身高减达到的身高），而b-p法低估骨龄不延迟的iss儿童的成年身高。在女孩，成年身高的预测通常比男孩更准确。
如果以gh治疗iss儿童，应当仔细监测骨龄，最好由同一评价者或自动评价方法。在使用71ug/kg/d 高剂量治疗的儿童，骨龄sds分值的增长与身高生长一样快，所以青春期开始时预测的成年身高，以及所达到的成年身高与未治疗的对照组无差异。相反，使用30–67ug/kg/d 的剂量和使用igf-i滴定剂量的研究中，有正向的gh净效果。骨龄对iss儿童gh治疗的长期效果的影响依赖于初始骨龄的延迟：与未治疗相比，45ug/kg/d 适当gh剂量的平均效果为7cm，但是骨龄不延迟时仅为2cm，骨龄延迟4岁时达到10cm。因此，家族性矮身高并骨龄未延迟的儿童对于gh治疗的反应最差。
小于孕龄儿出生的矮身高儿童：根据地方种族生长标准，按孕龄的出生体重和/或出生身长<-2sds，则鉴定为小于孕龄儿（sga）。约3%的新生儿分类为sga，在3岁之前约10%的sga儿童的生长不能达到正常值范围。在3岁以上，这些未赶上生长的sga出生的儿童的身高通常<–2 sds，存在仍然矮身高的高风险。
8岁以前，sga出生儿童的骨龄通常相对延迟。未治疗的儿童骨龄延迟在1~2岁之间，延迟的程度比身高要小。青春期开始前，可能在肾上腺功能初现过程中，许多sga儿童骨龄迅速加速。青春期生长突增出现较早、突增强度下降，前者的骨龄延迟可能突然消失，再没有生长的时间，这种现象是可以根据他们的初始骨龄来预期的。至今尚未提出和矫正的sga出生儿童的成年身高预测模型，困难仍然存在，因为sga出生的儿童是由已知和未知疾病组成的异类人群。
在3年的青春期前观察阶段中，骨龄自发赶上，相对于生活年龄的骨龄为<1岁或1岁，存在很大的个体差异。在gh治疗情况下，在1.0和1.5岁之间。在开始gh治疗时骨龄延迟越多，在gh治疗第一年中的身高加速越大。所报告的gh剂量的依赖性存在争论：一项研究证明无gh的依赖性，而一项meta-分析报告gh剂量越高骨成熟的越快。
骨龄未延迟的sga儿童是否对gh的反应较差的问题尚未确定。在gh治疗中的骨成熟度与身高增长成比例：△ba/△ca比例是3年身高增长的良好预测因素。如果在1年中骨龄增长超过2岁，应当考虑降低gh剂量。
gh缺乏：在gh缺乏儿童，青春期前骨龄延迟，在6~8岁平均延迟2±1岁。青春期前儿童，骨龄等于或提前于生活年龄不可能存在gh缺乏（除非是缺乏刚刚开始，或是gh缺乏伴随以性类固醇分泌的增加）。gh缺乏的青春期前儿童在gh治疗过程中骨龄加速，在青春期中更是如此。尽管有这种加速，大部分儿童治疗中的骨龄仍然是延迟的。在一项瑞典的研究中，283名gh缺乏的青春期前儿童骨龄的延迟由gh治疗开始时的-2.0±1.0岁分别减小到1、2、3年后的-1.8、-1.5和-1.2岁。在gh治疗中，普遍应用骨龄进行监测。特别是，无论何种原因而接受gh的所有儿童，至少要在开始治疗后1年或2年中监测骨龄。
特纳综合症：特纳综合症x染色体短臂缺失导致shox单倍体不足，引起不同程度的矮身高、骨不成比例、马德隆畸形、骺异常、生长与成熟不一致、基质和矿化的轻微缺陷。但是，这些都未严重到不能评价骨成熟度。在1938年，henry turner在其最早报告的病例中，就已经注意到了成熟度的延迟。在后来的研究中，应用不同的方法都发现了骨龄的轻微延迟。更确切地说，如果未激素治疗，在出生后的第一次评价就出现骨龄延迟，然后在10岁前保持这种轻微延迟的状况，此后延迟的程度显著增大，与女孩雌性激素缺乏状况相一致。以gh治疗的青春期前特纳综合症女孩，治疗前的骨龄通常低于生活年龄，治疗第一年骨龄稍增加，然后保持与年龄适当至10岁左右，在开始雌性激素替代治疗前大部分女孩骨龄显著减小。雌性激素替代治疗引起骨龄的增加，以成年身高的损害为代价，因此不要过早开始。现在，可以很低剂量的17β雌性激素药贴开始雌性激素治疗，但是这样的治疗对于骨龄和成年身高的作用尚未得到评估。
慢性肾衰竭：肾小球率过滤小于60ml/分/1.73m2通常引起生长障碍。生长障碍的程度受到基础肾病，例如发育不良肾病、肾小球病、肾小管-间质性肾病的影响。干扰生长的机制有营养不良，代谢性酸中毒，电解质紊乱，肾性贫血和促生长激素轴、促性激素轴、pth，以及维生素d代谢（肾性骨营养不良）的激素紊乱。桡骨和尺骨生长板的吸收面似乎为假生长板，提示了跨骨发生界面的分离。生长板软骨和肥大带高度（与尿毒症小鼠血清尿素氮正相关）的增长损害了骨龄的评价。在慢性肾衰竭，骨龄是延迟的，青春期生长突增开始延迟2.5岁，青春期生长期低于正常（男孩1年，女孩1.5年）。在青春期生长突增中，身高sds逐渐损失，导致平均身高为男-2.9sds、女-2.3sds。青春期前骨龄延迟，青春期开始后，由于尿毒症生长板对类固醇激素的敏感性增加而显著加速。因为生长（增殖）不能与分化（骨成熟度）保持同步，慢性肾衰竭病人青春期中的生长潜力损失不可逆转，导致成年身高过高预测3cm至10cm。
结论
在本综述的第一部分，我们讨论了骨龄评价的方法学问题，并研究了骨龄在当代矮身高儿童治疗处理中的作用。骨龄是矮身高病人检查中的主要部分，儿科放射学医生的密切协作对于排除骨发育异常等基础疾病非常重要。自动评价方法的出现有利于标准化和国际间的研究。
