david d. martina jan m. witd ze’ev hochbergf lars savendahlg rick r. van rijne oliver frickeb noel cameroni janina caliebea thomas hertelj daniela kiepec kerstin albertsson-wiklandh hans henrik thodbergk gerhard bindera michael b. rankea
a pediatric endocrinology and diabetology, university children’s hospital, tübingen , b children’s hospital, university of cologne, cologne , and c division of pediatric nephrology, university children’s hospital, heidelberg , germany; d department of pediatrics, leiden university medical center, leiden , and e department of radiology, emma children’s hospital/academic medical center amsterdam, amsterdam , the netherlands; f meyer children’s hospital, rambam medical center, haifa , israel; g pediatric endocrinology unit, department of women’s and children’s health, karolinska institutet, stockholm , and h gp-grc, department of pediatrics, institute of clinical sciences, the sahlgrenska academy at university of gothenburg, gothenburg , sweden; i centre for global health and human development, loughborough university, loughborough , uk; j h.c. andersen children’s hospital, odense university hospital, odense , and k visiana, holte , denmark.
摘要：如果对高身高儿童考虑限制身高的治疗，在适当病人的选择、确定开始治疗的适宜年龄、监测治疗过程、预估治疗对成年身高的影响方面，骨龄具有非常重要的价值。在性早熟的初始诊断、开始治疗时和此后治疗过程中的定期监测中骨龄有重要的用途。骨龄与身高一样是先天性肾上腺增生长期治疗监测的重要参数。对于骨发育不良儿童，骨龄评价仅可用于少数病人，并要小心处理评价结果。但是，在许多骨疾病的诊断中，左手腕x线片有重要作用。根据儿童的身高和骨龄，可评价骨的矿化和骨长度、宽度和皮质骨厚度，特别是在青春期前后。并不推荐根据x线片评价骨成熟度仅为移民局或刑事法庭推测生活年龄。
（horm res paediatr 2011;76:10–16.）
关键词：骨成熟度，骨龄，生长，生长激素缺乏，家族性矮身高，特发性矮身高，小于孕龄儿，特纳综合症
前言
本综述第1部分讨论了下述问题：可忽略拍摄手腕x线片评价骨成熟（也称为骨成熟度或骨龄）所需要的辐射剂量，目前临床常规使用的评价方法和骨龄在不同病因矮身高儿童中的应用。第2部分讨论骨龄在高身高、性早熟（precocious puberty, pp）、先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, cah）、骨发育异常以及未知生活年龄儿童中的应用，以及使用骨龄评价骨矿物质密度的可能性和可能的长期趋势。
高身高
在某些国家，极端高身高儿童可使用性类固醇加速骺或生长板的融合,限制成年身高的治疗。作为估价剩余的生长潜力的骨成熟度评价在高身高临床和研究中具有非常重要的作用：
⑴ 选择适合治疗的病人
⑵ 确定开始治疗的适当时机
⑶ 监测治疗过程
⑷ 确定治疗对成年身高的作用。
必须要考虑到骨成熟度与身高之间的关系：可预期高身高儿童的骨龄稍提前，与身高的提前相一致。
在高身高儿童使用的成年身高预测方法的比较中，joss et al.推断尚无最好或最准确预测高身高儿童成年身高的方法：在不同骨龄上，twii和b-p方法都倾向于高估成年身高，特别是对骨男龄12岁和女骨龄14岁以下儿童使用b-p法时。binder et al.发现b-p法过高预测的成年身高分别为女0.14cm（±3.10）、男1.86cm（±4.37）。
在1950~1990年期间，根据骨龄预测成年身高的大部分追踪研究发现，早期高剂量雌性激素（对女孩）或睾酮（对男孩）治疗降低了2~10cm的成年身高。在一项荷兰高身高女孩的大样本回顾研究中，预测成年身高在181cm以上，每天以0.5, 0.25,和0.1mg乙炔雌二醇治疗分别使总平均成年身高降低5.9cm（0.2）、5.3cm(0.1),和4.4cm(0.2)。组1（n=263）治疗2.02(0.03)年, 组2(n = 178)治疗1.85(0.04)年,组3(n = 98)治疗1.63(0.05)年。当以相对治疗期表示时，成年身高分别下降3.0(0.1),3.1(0.1),和2.9(0.2)cm/年。所有治疗女孩每天以一次剂量的乙炔雌二醇治疗，同时在每月的前10天给以孕激素。如此20个月的每天0.1mg乙炔雌二醇足以降低成年身高。本文建议在骨龄12岁左右开始治疗，对于很高的女孩要较早开始治疗以达到相应的效果。
在一项澳大利亚的研究中，使用g-p骨龄的b-p法预测成年身高，平均低估了未治疗组的成年身高1.86cm (±0.18)，而治疗组成年身高比治疗前预测身高低2.13cm（±0.2）。多变量回归表明，治疗前骨成熟度有力地预测了结果。为了消除身高预测模型的偏差，根据预测成年身高的配对分析有108对治疗与未治疗的配对，确定了成年身高降低2.4cm的治疗效果(95% ci –3.2~1.8)，治疗前的骨龄再次有力预测了治疗结果。如果在女孩骨龄10岁时治疗，成年身高可降低6cm，开始治疗时骨龄每大1岁，成年身高降低效果减少1cm。
在图宾根的回顾性研究中，每天服用7.5mg的共轭雌性激素（加每月10天的5mg去氢孕酮），与未治疗女孩相比，平均修正的身高降低效果为3.6cm(范围: 11.9~–3.3cm)。在男孩，每2周肌肉注射500mg庚酸睾酮，平均修正的身高降低效果为4.4cm(范围: 14.2~–5.2cm)。当在较小的年龄和骨龄开始治疗时，治疗更加有效，在女孩骨龄13.5岁和男孩骨龄14.5岁时开始，效果仅为1cm。这一研究结果与drop等的研究相一致，在骨龄14岁以上开始治疗的男孩，他们竟然发现了高于预测成年身高的负效果。对于何时停止治疗，尚无共识：虽然bramswig et al.倡议并坚持仅持续6个月的治疗；但其它人建议在手腕骨骺完全闭合前不要停止治疗，以防止相当大的治疗后的生长；也有人仅根据生长速度确定停止治疗。最近，来自澳大利亚和荷兰的报告指出，青春期以雌性激素治疗与生育问题的发生率有关，进一步阻止了雌性激素在这种适应症中的使用。在男子，雄性激素治疗高身高似乎不影响生育或精子质量，但血清睾酮水平下降。
总之，青少年的降低生长治疗的需求有限，而且已经报告了长期不利作用，因此一般不建议这样的治疗。但是，儿科内分泌医生常常遇到要求降低成年身高的病人，可能仍然要考虑这样的治疗，或是对于极端病例采用外科骨骺过早融合术的治疗方法。在辅助决策过程中骨龄的评价具有重要的作用。
青春期失调
青春期延迟儿童的骨成熟度也明显延迟，以及在性早熟儿童骨龄显著提前，显而易见地说明了性类固醇在骨成熟中的基本作用。性类固醇的影响超过了所有的其它作用，因而在青春期，骨成熟失去了与儿童生活年龄之间的关系，而与青春期发身等级相关。所以，女孩骨龄12岁与13岁之间的形态学差异远大于骨龄6岁与7岁之间。因为雌性激素具有促进男女儿童骺板成熟和闭合的作用，所以可以使用芳香化酶抑制剂减慢骨的成熟。在gnrh依赖性pp，例如睾丸中毒（familial male limited pp；家族性限于男性pp）或波伊茨-耶格综合征（peutz-jeghers syndrome），已经证明了其应用价值。对青春期延迟、特发性矮身高、生长激素缺乏男孩使用芳香化酶抑制剂的随机化、安慰剂对照研究也证明了预测成年身高的增加，但在这些疾病以及所有其它儿科适应症的应用为标示外使用，是实验性的。需要进一步的研究来确定芳香化酶抑制剂是否能够改善某些矮身高儿童所达到的成年身高，在治疗决定和监测中骨龄具有何作用。
性早熟
pp普遍定义为男9岁、女8岁前青春期开始，通常再分类为中枢性(促性腺激素依赖性)和外周性（非促性腺激素依赖性，假性-）pp。虽然女孩乳房和男孩生殖器开始发育早是pp的基本标准，但是也存在其它一些临床特征，例如生长速度增加、骨成熟增加和子宫生长。根据身体检查、生长分析、骨龄评价、子宫超声检查和激素检验诊断pp及其亚类。
在pp时，因过早暴露于性激素而加速骨成熟，所以骨龄评价是所有青春期征兆过早出现儿童初步检查的一部分。pp迅速进展也包括了骨的快速成熟（> 2 sd），而青春期变异体（肾上腺功能早现，或乳房早发育）骨龄仅在生活年龄之上1~2 sd。早期诊断的中枢性pp，也可能仅有轻微的发展。
在某些儿童，中枢性pp的发展可能不再持续，或者非常缓慢，骨生长和成熟速度接近正常，预测的成年身高得以维持。因此，可能需要重复骨龄监测，而不是立即开始治疗，在某些情况下足以使医生确定不必要进行治疗。在6岁以上诊断为中枢性pp的女孩，治疗后的骨龄加速和骨骺过早融合要降低成年身高的潜力。
停止gnrh治疗中枢性pp的适当时间也与骨龄有关。已经证明，如果在骨龄12~12.5岁时停止gnrha治疗，中枢性pp儿童的剩余生长潜力最佳。因此，在治疗中必须要评价骨龄，因为达到12岁骨龄的生活年龄可能不同，以及治疗后身高的增长依赖于开始治疗时的年龄：仅那些诊断为中枢性pp、在6岁以前治疗并在骨龄12岁停止治疗的女孩达到了治疗中预测的成年身高和靶身高。在实践中，停止gnrh激动剂治疗通常个体化确定，要与病人同伴的青春期发育和家族病史相一致-如果要达到最大化的成年身高就要有少许的延迟。
性类固醇对短骨的影响大于长骨或腕骨。vejvoda和grant发现，9名pp病人的短骨龄提前快于腕骨。最近，使用martin et al.的图宾根组群样本的研究提供了支持证据，并证明，治疗中腕骨对gnrh激动剂几乎不发生反应，因此而赶上短骨（对治疗反应骨成熟度没有或很少增加）。这意味着，对于青春期失调病人诊断或治疗监测腕骨的用途不如短骨。与对腕骨的生长影响相比，雌性激素对生长板有更强、更快的影响。
在中枢性pp，减慢骨成熟贡献于成年身高的改善。因为青春期的外在征兆，例如乳房发育或睾丸与阴茎的增大，并不完全的消退，所以骨龄是重要的监测指标。治疗过程中快速的骨成熟提示应重复估价顺从性。
最广泛使用的成年身高预测方法为bayley-pinneau和tanner-whitehouse法，这些方法仍然未在pp儿童得到确认。在未治疗和治疗女孩高估成年身高4~13cm。在治疗的女孩，因为骨成熟度下降，预测身高的增加贯穿治疗期。因此，只要认识到在临床实践中的局限性，骨龄就是诊断和监测pp儿童的有用的方法。
先天性肾上腺增生
cah是一种常染色体隐性代谢疾病。在大部分情况下，雄性激素生成过多引起不同程度的男性化和pp（假性）。在另外一种很少见的cah，性固醇生成减少或不能生成；在这些实体中，骨成熟度延迟。现已经完全确立，肾上腺雄性激素通过局部芳香化作用为雌性激素，使cah儿童骨发育迅速成熟，而且对手腕短骨（指骨和掌骨）的影响最大，对腕骨的影响居中，对长骨（桡尺骨）的影响最小。
如果不治疗，男性化cah病人的雄性激素过多生成将引起生长和骨成熟加速。骨成熟的形式表现为指骨相对提前于腕骨。在未治疗的cah，儿童期初期和中期表现出高身高，但是由于骨骺过早闭合，导致大部分病人的成年矮身高。然而，有趣地看到，未治疗的男性化cah在生命的前2年内并未出现骨成熟加速。
达到正常的成年身高是治疗cah的主要目的之一。给病人提供充分的糖皮质激素，如果必要，也要给以盐皮质激素，来抑制acth调节的雄性激素生成过多，通过定期测量主要的诊断激素和代谢物、身高、体重和骨龄进行监测。确定剂量是否正确是一种特殊的挑战，因为即使糖皮质激素稍过剂量也会抑制生长和骨成熟。一项对1977~1997年18项研究的meta-分析发现，糖皮质激素治疗后的平均成年身高为-1.37 sds，低于预期的成年身高平均数。
因此，在诊断和评价疑似cah、以及cah儿童的治疗监测中，骨龄的评价有重要作用。为最优控制，应当每3个月测量一次身高和体重，至少每年测量一次骨龄。
骨发育异常
骨发育异常是一组主要影响骨骼的异类疾病，估价总发生率为1/4000-5000，几乎都导致中等或严重矮身高，通常表现为不成比例。最常见的疾病是软骨发育不全（1/25000），平均成年身高在男131cm和女124cm左右。只能在少数几种疾病能够测定骨发育异常儿童的骨龄，而且对评价结果要谨慎处理。另一方面，手腕x线片是骨调查的一部分，是许多骨疾病的诊断中的基本检查内容。重要的是，要注意骨发育异常的诊断可能是很困难的-很多情况下仍然不可能-通常需要儿科医生、临床遗传学医生和儿科放射学医生的密切协作。如最近的综述所指出，对所有不成比例矮身高病人都要进行全面的放射学骨检查。
骨龄与骨矿物质含量和密度的评价
目前已经完全了解，儿童骨密度测定必须使用z分值来代替t分值。z分值的问题存在于这样的事实之中：是与一组相同生活年龄的病人儿童相比较，这些儿童不一定反映了个体的身高或成熟度。虽然尚无依据骨龄的骨矿物质密度的参考值，但在骨密度测定中使用骨龄是有意义的。为了防止解释骨矿物质含量或密度时的差错，需要考虑肌肉的数量和力量、以及身高和骨龄。
估价未知出生日期儿童的生活年龄
有时移民局或刑事法院要求儿科医生估价儿童的生活年龄，而使儿科医生处于一种尴尬的境地。自动骨龄评价可实现骨龄评价的标准化，但并不能准确解决检测儿童非常复杂的社会经济、种族、遗传和营养背景的问题，所有这些因素都可能影响骨龄，尚无根据相应人群的这些参数所提出的模型。在缺乏证据和影响骨龄评价的社会经济状况的情况下，为移民局或刑事法庭提供年龄推测无科学基础，应当避免出现这类问题。
骨龄与生长和青春期发育的长期趋势
不同地区达到青春期重大事件年龄减小的长期趋势证据是非常不同的。在20th世纪，初潮年龄一致性提前，但有研究提示北欧人的年龄下降在减速，因此推断已经达到了最低的年龄。更详细的青春期发育等级分析证明了很大的变异。来自美国国家研究以及地方儿科医生的报告，青春期开始年龄下降，但青春期完成年龄未同样下降。这意味着当代的青春期过程的延长，丹麦历史上和当代儿童组群纵断观察也观察到了这样的结果。而且，也观察了当代儿童身体大小的增加，但体重的增加不足以完全解释这种趋势。在社会进步不明显的人群，例如俄罗斯查帕叶斯克男孩，这样的结果并不显著。
那么，对骨龄的成熟速度有何影响呢？北京城区中国儿童表现出了提前的骨成熟度，与乡村儿童相比，骨龄加速峰更明显地早于tw3标准，之后2年达到成年状态。北京儿童的成熟形式与日本东京儿童相似。在马德拉生长研究中也看到了类似的成熟度提前的趋势，男孩桡骨、尺骨和短骨的成熟较早，男女孩骨成熟速度高峰年龄提前2岁。有趣的是，这种长期趋势仅在腕骨稍明显。骨成熟度提前程度的部分变异可能要归因于骨龄的评标准，在两种方法的比较中，对同一x线片的评价tw3法骨龄较fels法更提前，而较早的tw2法显著低估了骨成熟度。
因此，存在有青春期发育以及青春期开始与速度改变的联合证据。骨成熟也存在有长期趋势。当代儿童身体大小的增加仅是一种相关的参数；尚不清楚，在世界上的富裕地区肥胖本身是否对青春期和骨成熟提前有直接影响。这种长期趋势的意义，以及观察到的人群变化在疾病情况下的调整需要进一步的研究。
结论
在该综述的第2部分，我们讨论了骨龄评价在高身高、pp和cah的现代儿科处理中的作用，并讨论了长期趋势。虽然这些疾病处理中普遍使用手动骨龄评价，但最近的自动方法促进了该领域的进步，有利于国际研究和标准化。