28名男孩的特发性中枢性性早熟
bénédicte pigneur1, christine trivin2, raja brauner1
1 university paris-descartes, assistance publique-hopitaux
de paris, hopital bicêtre, pediatric endocrinology unit,
paris, france；2 hopital necker-enfants malades,
service d’explorations fonctionnelles, paris, france
摘要
背景：男孩罕见特发性中枢性性早熟。目的分析男孩特发性cpp的临床表现，评价家族因素发生率。
材料/方法：同一名医生连续分析28名特发性cpp男孩数据。
结果：所有男孩在7岁后开始青春期。联合证为2名子宫内生长延迟，1名赛尔沃-鲁赛尔综合症，视网膜变性（1例），癫痫（1例）、隐睾症（2例）和腹股沟疝（2例）。所有病人有正常的基础血浆lh和fsh浓度。在26名病人促性腺激素刺激试验后，其中8名的lh/fsh比值<2；28名中的5名病人血浆睾酮<0.5ng/ml。在12例（40%）发现家族性青春期早发育，除了家族性病人的bmi较高（p<0.04）外，家族性和非家族性病人有类似的特征。母亲在11岁有月经的一名男孩，尽管缩短了gnrh类似物注射间隔，血清睾酮仍然高于1ng/ml。
结论：所有特发性cpp在7岁后青春期开始，说明在这个年龄之前青春期开始提示了器质性cpp。几乎一半的病人为家族性青春期早发育。
med sci monit, 2008; 14(1): cr10-14
背景
男孩中枢性性早熟（central precocious puberty，cpp）定义为，因下丘脑-垂体-睾丸轴过早激活而在9岁前出现第二性征。当与中枢神经系统（cns）病变有关时为器质性cpp，而当计算机断层扫描或磁共振成像证明无病变时称为特发性cpp。除了继发脑积水的cpp于女孩更多见外，男女器质性cpp发生率相似，但是，特发性cpp更多见于女孩，发生率约为男孩的10倍，而且其原因尚未得到阐明。实际上男孩特发性cpp报告数据仅限于100例左右（表1）。
vries et al.报告的cpp数据提示为常染色体显性遗传，有不完全的性别依赖性外显率。儿童期初期体重较大女孩在9岁时青春期过早开始的风险较高，但体重对男孩的影响还不清楚。因此，我们回顾评价了28名特发性cpp男孩，由同一名医生分析临床表现，特别是bmi，并估价家族因素的发生率。
材料与方法
病人
由1名医生监测1982年至2004年间的28名特发性cpp病人。cpp的诊断根据9-10岁前睾丸的增大（睾丸体积指数>3.5~4cm2）。除1名家族性患者外，对所有病人均应用计算机断层扫描（在mri可应用之前）或mri排除cns病变。
方案
由儿童父母获得评价与治疗的知情同意书。初步评价包括骨龄、身高、体重、青春期发育分期、以及测量基础的和促性腺激素释放激素（gnrh）刺激试验(100 μg/m2,最大剂量150μg)中黄体生成素（lh）、卵泡刺激素（fsh）峰和血浆睾酮浓度，评价下丘脑-垂体-性腺轴。评价下丘脑-垂体-肾上腺轴，在基础条件下和促肾上腺皮质激素刺激试验（n=8）后60分钟后，测量血浆皮质醇（n=6）、促肾上腺皮质激素（n=4）、17α-羟孕酮（n=8）、δ4-雄烯二酮（n=10）、11脱氧皮质醇（n=15）浓度，以排除先天性肾上腺增生。
11名病人以醋酸环孕酮(50 mg/d, n=2)或gnrh类似物治疗，其余17名未进行治疗。主要因gnrh刺激试验后有lh/fsh峰值比例高或因血浆睾酮浓度，考虑到病人身高的临床生物学后果而决定治疗。在开始治疗6个月后，对病人进行检查，以确证青春期发育停滞。当骨龄大于13岁时，参考其生活年龄、体重和体重而停止治疗。其中的7名病人达到了成年身高（前1年生长低于1cm，并骨龄大于16岁）。
方法
记录病人母亲及姐妹的初潮年龄，初潮年龄≤10岁时为青春期早发育。当父亲在9-10岁前出现阴毛并提前达到成年身高时（14-15岁前）为青春期在发育。测量身高并以年龄sd表示，以z分值表示bmi，根据marshall和tanner方法评价青春期发育期。
使用临床方法测量睾丸直径，睾丸体积指数（cm2）=长×宽。计算靶身高。使用不同rias方法，测量血浆lh、fsh和睾酮浓度。当测量激素的方法发生变化时，进行方法学评估，使所有研究期间的参数数值可比。当lh/fsh峰比值>2，血浆睾酮浓度>0.5ng/ml（=1.8nmol/l）时为进入青春期。
数据以平均数±se表示。在mann-whitney u检验后使用kruskall wallis检验进行组间比较。使用spearman经验分析相关系数。
结果
最初表现
所有男孩在7岁后青春期开始（表2）。两名病人经历子宫内生长延迟（silver russell综合症的7号和25号病人）。一例有双侧视网膜变性，另外1名病人（15号病例）有癫痫，两名病人为隐睾症（25和28号病例），另两名病人（9和23号病例）在进行腹股沟疝治疗。
咨询动机为阴毛/腋毛发育（n=24）、痤疮(n=3)、睾丸体积增大(n=7)或男子乳房发育(n=2)。在矢状面mri上测量的垂体高度为4~6mm（n=11）。所有病人基础血浆lh和fsh浓度正常，26名中的8名病人在gnrh刺激试验后lh/fsh峰比值低于2，28名中5名病人血浆睾酮低于0.5ng/ml。
家族性和非家族性形式的比较
在12例（40%）发现有青春期早发育家族史：母亲（n=5）和/或姐妹（n=5）10岁前初潮，或父亲青春期早发育（n=3）。除了家族性形式的bmi较大外(1.5±0.9与0.6±1.3 sds, p <0.04)，家族性和非家族性形式有类似的临床特征。因17号病例在gnrh类似物治疗后继续青春期发育，所以测量了血浆睾酮，其母亲在11岁初潮，虽然将gnrh类似物注射时间由25天缩短为20天，但仍然大于1ng/ml。
成年身高
4名未治疗男孩成年身高175.1±7.9cm，三名治疗男孩170.3±5.5 cm，与靶身高和治疗前预测的身高无差异。
讨论
男孩特发性cpp
女孩特发性cpp比男孩更为多见，但除了继发于脑水肿的cpp外，男女孩因颅内病变而cpp的发生率似乎类似。已有研究报告，缺乏男孩器质性与特发性cpp鉴别诊断标准。以往的研究表明，在10名cpp男孩暴露了cns病变，并在以前治疗病变的23名男孩出现了cpp。通过cpp而暴露的病变为错构瘤和视神经胶质瘤（各n=5）。
cpp暴露病变病人的特征与28名特发性男孩相似：50%的cpp暴露病变和100%的特发性cpp男孩的cpp开始年龄在7~10岁；31%的器质性和24%的特发性病例lh/fsh峰比值<2；器质性病人没有1例和18%的特发性病例血浆睾酮浓度<0.5ng/ml。在10岁以前青春期开始的、或刚在此年龄后开始而无青春期过早家族史的、和/或睾丸体积、lh/fsh峰比值、血浆睾酮浓度增加的男孩仍然必须mri检查。
ct扫描不能发现小的病变，就如同我们在因下丘脑小错构瘤而cpp和初潮的女孩所观察到的那样。与尿崩症病人不同，我们对特发性cpp病人未做神经放射学评价，我们曾对约40名cpp女孩重复评价，主要是因为有头痛症状，第一次评价正常的我们都未发现异常。对本文中的28名男孩中的大部分，都曾追踪多年，提示cpp为非器质性。
家族性和非家族性形式
我们的病人中，几乎一半有青春期早发育家族史，主要表现在母亲和姐妹。至少有一名病人，虽然在以gnrh类似物治疗，但血浆睾酮浓度仍然高，他的母亲在11岁月经初潮。其正常的基础lh和fsh浓度提示，并非由于受体异常。就我们所知，仅有一篇文献报告了家族性cpp发生率，在9名男孩中的1名（11%）和147名女孩中的42名（28.5%）发现有家族史。包括cpp的两种先天性综合症- silver russell综合症和母亲染色体14单亲异二体型（heterodisomy）都出现子宫内生长延迟。
肥胖与女孩青春期早发育有关，并通常为家族性。我们比较了家族性和非家族性cpp病人第一次评价的bmi，发现家族性cpp有较大的bmi，提示家族性肥胖贡献于cpp，这一点需要更多的资料来证实。
成年身高
关于cpp后达到的成年身高的数据资料非常少（表1），在我们的病人中，有7名达到了成年身高，可以说明gnrh类似物治疗结果。在年龄较大的病人，因为青春期的进展，预防成年身高降低的治疗效果不大。
结论
我们报告了一大组特发性cpp男孩的特征，所有病例在7岁后开始青春期，提示该年龄之前青春期开始的为器质性cpp。在临床青春期开始后0.8岁所进行的最初评价中，大部分病例的血浆睾酮浓度达到青春期数值，并对gnrh刺激试验产生反应。几乎一半的病例为家族性青春期早发育。其局限性为难以确定男孩及其父亲准确的青春期开始年龄。男孩睾丸开始增大的确不如女孩乳房发育或初潮那样明显。
