青春期延迟
paul b. kaplowitz, md, phd*
*chief of endocrinology, children’s national medical center; professor of pediatrics, george washington university school of medicine, washington, dc.
目的：
在读完这篇文章后，使读者能够：
1.确定青春期延迟男女孩的年龄。
2.讨论体质性青春期体质性延迟表现和自然病史。
3.除男女体质性延迟外，青春期延迟病因鉴别诊断的比较。
4.识别青春期延迟的心理学后果。
5.描述青春期延迟男女孩的评价和治疗。
摘要：
1.体质性青春期延迟是男孩最普遍的青春期延迟病因，但在女孩较少见。在大部分情况下，存在矮身高、生长速度正常，骨龄延迟2岁或以上。
2.在女孩，青春期延迟通常是由于与过瘦或原发性卵巢障碍有关的功能性促性腺激素缺乏，特别是由于特纳综合症。
3.实验室评价应当测量lh、fsh、睾酮或雌二醇，促性腺激素水平升高是原发性性腺功能障碍的可靠指征。甚至应用实验室检验，体质性延迟与少见的单纯性促性腺激素缺乏的鉴别诊断也是困难的。
4.青春期延迟男孩通常关心发育的缺乏和矮身高，也可能有较差的自尊。女孩也在一定程度上存在这些问题。
5.有力证据提示，男孩每月注射睾酮治疗的短暂过程引起生长突增，以及身体的变化，对于最终身高无不利影响。
6.当前证据提示，青春期延迟女孩以口服或透皮吸收雌性激素治疗具有同样的有效性和安全性
pediatrics in review. 2010;31:189-195.
缩写词：
cdp: constitutional delayed puberty 体质性青春期延迟
fsh: follicle-stimulating hormone 促卵泡激素
gh: growth hormone 生长激素
gnrh: gonadotropin-releasing hormone 促性腺激素释放激素
hpg: hypothalamic-pituitary-gonadal 下丘脑-垂体-性腺轴
igd: isolated gonadotropin deficiency 单纯性促性腺激素缺乏
igf-1: insulin-like growth factor-1 胰岛素样生长因子-i
im: intramuscular 肌内的
lh: luteinizing hormone 黄体生成素
t4: thyroxine 甲状腺素
tsh: thyroid-stimulating hormone 促甲状腺激素
前言
下丘脑-垂体-性腺轴（hpg）的正常成熟表现为子宫内和出生后数月内一定时期的活动，特别是在男孩。然后在6月龄时hpg轴沉寂，直到青春期开始时重新开始活动。下丘脑脉冲式分泌促性腺激素释放激素（gnrh）,引起垂体脉冲式分泌促性腺激素-黄体生成素（lh）和促卵泡激素（fsh）。lh的增长引发性类固醇激素生成；fsh的增长刺激输精管的生长与成熟，以及精子的生成和刺激卵泡生成卵母细胞。但是，青春期开始时引发脉冲式gnrh分泌的脑内变化仍然了解甚少。
大部分男孩在10-13岁之间开始青春期身体变化，最初的变化是睾丸的增大，然后是阴毛和阴茎生长，再是身高生长速度高峰。大多数女孩在9-12岁之间青春期开始，最初，明显的变化是乳房的增大，然后是身高生长速度高峰和初潮（平均年龄12.5岁）。男孩青春期延迟定义为14岁时才开始的青春期成熟障碍，约2.5%的健康男孩出现青春期延迟。在女孩，如果在13岁时未出现明显的乳房发育证据，则认为是青春期延迟。阴毛和腋毛发育和腋味是由于肾上腺雄性激素的增长，与hpg轴活动无关。因此，在阴毛生长开始时，如果乳房未发育或是男孩阴茎和睾丸未生长，可能出现青春期延迟。
男孩的青春期延迟
当十几岁男孩出现青春期发育延迟问题时，最可能的诊断是体质性青春期延迟（cdp）（表1）。在波士顿儿童医院的232名青春期延迟儿童中，63%的为cdp。这样的男孩一般健康但较矮（低于10th百分位数，并常常低于3rd百分位数），阴茎长度正常（伸展后通常6~7cm），睾丸长度2.5cm或以下（或＜4ml)（表2）。某些青春期延迟男孩出现初期的睾丸增大，但在早期增大和睾酮生成增加效应（阴茎增大、阴毛进一步增长和生长突增）之间持续较长时间（1~2年）。大部分这样的男孩身材苗条或身高别体重正常，但有cdp的男孩超重，一般并不矮。
生长图表评价通常表现为多年线性生长稍低，但与第三百分位数平行。男孩由于青春期生长突增延迟，常常在13岁以后进一步落后。骨龄延迟2岁以上，通常与身高年龄的对应要好于生活年龄。
青春期延迟有重要的遗传成分，53名cdp儿童的家系分析发现，最普遍的遗传形式为常染色体显性，有或无不完全外显率。根据这个作者的经验，约2/3的病人的父亲或母亲，或兄弟姐妹有青春期延迟病史。对于母亲，普遍14岁后初潮；对于父亲，生长突增开始年龄晚于同伴（例如15~16岁，而一般成熟男孩在13~14岁）。许多父亲回忆，中学毕业后身高继续生长。cdp男孩自然生长史为生长突增有时出现于15~17岁之间，因为有较长的生长期，延迟的生长突增常常导致成年身高在正常范围的下半部分。
单纯促性腺激素缺乏（isolated gonadotropin deficiency，igd）是相对少见的先天性疾病，由完全或部分gnrh缺乏所引起，导致lh和fsh分泌的减少或缺乏。在某些病例，难以将igd与cdp相区分，虽然在17岁仍未开始时，很少可能为cdp。诊断的一个线索是，由于出生前和出生后4个月内睾酮生成浓度很低，许多受累男孩病例有小阴茎（长度≤5cm）。睾丸通常小，而且难以触诊。另一条线索是，某些这种疾病的男孩有kallmann综合症，igd伴随以嗅觉减退或嗅觉缺失。因此，临床医生应当询问男孩的识别食物味道的能力。最普遍的遗传缺陷是kal1基因突变或缺失，该基因编码神经元迁移中发挥重要作用的蛋白anosmin-1，这种蛋白的缺乏将阻止gnrh和嗅觉神经元的迁移。由于kal1的突变，kallmann综合症是性联(x-连锁)的，母亲家族的男性亲属有时出现相同疾病家族史。
由于原发性性腺功能障碍而青春期延迟（也称为高促性腺激素性腺功能减退）的男孩不多见（在波士顿系列仅7%），一般根据病史和身体检查结果而怀疑该种疾病。因恶性肿瘤睾丸放射线照射，双侧隐睾症后睾丸扭转而外科手术，或是腮腺炎性睾丸炎，可提示该疾病诊断。在身体检查中，睾丸异常小或触摸不到。如果睾丸不能触诊并无病史，则提示了性腺功能障碍的特定病因，应当考虑睾丸逸失(vanishing testes syndrome)综合症。这样的男孩有正常外生殖器（提示出生前睾酮生成正常），后来出现睾丸萎缩或未知病因的损害。促性腺激素升高证实原发性性腺功能障碍。
klinefelter综合症（47,xxy核型或xy/xxy镶嵌性）是性腺功能障碍相对普遍的病因（发病率1/500至1/1000），但是极少出现单一青春期延迟。在通常年龄上阴茎增大，同时阴毛增多，但当相对于雄激素作用的程度，睾丸异乎寻常地小时（≤3.0cm或≤6ml），则可能为该种疾病。由于额外x染色体而输精管萎缩症导致不良生长，在睾酮生成开始增长后变的更加明显。受累男孩通常高身高，可能有不同的行为问题和学习困难。
女孩的青春期延迟
女孩cdp不像男孩那样普遍（在波士顿系列中74名女孩，30%）。但是，父母至少1人有青春期延迟家族史的13~15岁健康女孩应当考虑cdp诊断（表1）。在青春期延迟女孩，功能性促性腺激素缺乏诊断较为普遍，并因各种原因而非常瘦。如果存在不合理的惧怕变胖而热量摄入不良时，临床医生应当诊断为神经性厌食。过多运动而无足够热量摄入来维持体重的女孩也存在青春期延迟的风险，或青春期进展缓慢，初潮延迟。与这种情况密切相关的三种体育运动是竞技游泳、芭蕾舞和体操。团体项目和赛跑项目少见体重下降的运动过度，可能是因为大部分运动（游泳除外）都有训练强度不大的调整期。青春期和初潮延迟的可能解释为体脂减少引起瘦素浓度的下降和可逆的促性腺激素缺乏，这也可解释由于慢性疾病而非常体瘦的女孩。这些女孩的问题之一是长期低水平的雌性激素可能损害骨增长，导致较低的骨量峰，增加骨折的风险。
女性由于kallmann综合症而单纯促性腺激素缺乏并不多见，可能是因为kal1基因缺失，最常见的是性联（x-连锁）。
在74名青春期延迟女孩中，发现26%的女孩为原发性卵巢功能衰竭（高促性腺激素性腺功能减退）。对青春期延迟的很矮女孩，总应考虑特纳综合症的诊断。这种疾病的发生率约为1/2500，大都在婴儿期（由于先天性淋巴水肿或主动脉缩窄），或在儿童期，根据矮身高和身体特征,例如蹼状颈（40%出现）、高颚穹、肘外翻和第四短掌骨而诊断。在十几岁才诊断出这种疾病的女孩通常有较少的身体表现，更可能存在染色体镶嵌性(45,x/46,xx),而不是更为多见的45,x核型。由于性腺发育不全，雌性激素较低或缺乏，但因肾上腺雄性激素分泌未受累，通常出现阴毛发育。少见的原发性卵巢功能衰竭病因是卵巢的自体免疫遭到破坏，如果存在其它自体免疫疾病，例如1型糖尿病，或是多种自体免疫内分泌疾病综合症（也可能包括甲状腺功能减退）、阿狄森疾病和甲状旁腺功能减退，那么更可能是原发性卵巢功能衰竭。作为各种恶性肿瘤治疗的一部分，进行全身放射性照射或化疗时也存在卵巢功能衰竭的高风险。
影响两性别的疾病
功能性促性腺激素缺乏常常是由于慢性疾病所引起，但在几乎所有的病例，都是在很小年龄上被诊断。最普遍的病因是镰状细胞病、慢性肾衰竭、克罗恩病、囊性纤维化病、乳糜泻、风湿性关节炎和严重哮喘。在这些情况下，体重增长不良是贡献因素，增强体重的治疗策略可能引起青春期的进展。
长期原发性甲状腺功能减退是青春期延迟的罕见病因，病人主要表现其它的征兆和症状，例如甲状腺肿、生长缓慢、疲倦和不耐冷。
青春期延迟很少是垂体功能减退的表现，因为生长激素缺乏一般为先天性的，并导致严重的矮身高，促使很早就进行了内分泌学评价。但是，在极少病例，青春期延迟可能是颅咽管瘤或其它垂体或下丘脑病变引起的获得性垂体功能减退的表现。这种情况普遍见于有日益严重的头痛以及尿崩症史的病人。垂体腺瘤是青春期延迟（男孩更多见）或女孩继发性闭经的罕见病因，最多见的是分泌促乳素的瘤，常常出现乳溢而不是男子乳腺发育。50%以上的病例出现头痛。
诊断评价
未诊断出慢性疾病的健康儿童，青春期延迟不是重要的问题，最好是进行有限度的检查，而不是开列出许多诊断价值有限的试验。关键的试验为lh和fsh测定，以及男孩测定总（非自由的）睾酮、女孩测定雌二醇（非总雌性激素）。青春期延迟男孩通常睾酮浓度低于40ng/dl (1.4 nmol/l)。睾酮数值>50ng/dl(1.7 nmol/l)说明青春期在进行之中，不久将阴茎增大和生长突增。女孩lh数值>0.3 miu/ml (0.3iu/l)和雌性激素>20 pg/ml(73.4pmol/l)通常提示青春期的开始。原发性性腺功能障碍的儿童，由于性腺类固醇正常增长障碍引起抑制素对hpg轴的负反馈，在10~12岁时lh和fsh显著升高。如果lh和fsh水平不升高，那么儿童有cdp或永久性或功能性促性腺激素缺乏。虽然浓度很低的lh和fsh(< 0.3 miu/l，或0.3 iu/l)提示了促性腺激素缺乏，但cdp和igd的基础lh和fsh水平存在较大程度的重叠。医生有时测量gnrh刺激试验后的lh和fsh，虽然igd的lh和fsh峰值一般显著较低，但igd和cdp所达到的数值也存在重叠。也有人使用男孩注射绒毛膜促性腺激素（对睾丸有lh样作用）3天后，测量睾酮浓度的方法，cdp男孩所达到的浓度高于igd男孩，也有一定程度的重叠。
对于lh和fsh浓度升高的女孩，需要进行核型检查以排除特纳综合症，除非有另外的解释，例如卵巢放射线照射史。核型检查可在首次内分泌会诊时进行。对于lh和fsh浓度升高以及异常小睾丸的男孩，如果存在与klinefelter综合症相一致的临床表现时，应当安排进行核型检查。如果卵巢衰竭为特发性的，则应当考虑自体免疫病因，但抗卵巢抗体不是检测该疾病的可靠方法。
对于有cdp病史而无甲状腺肿的健康儿童，一般无需进行甲状腺试验（例如，自由甲状腺素t4和促甲状腺激素tsh）。如果身高矮小严重，则要考虑垂体功能减退，测量胰岛素样生长因子-i（igf-i），如果以骨龄调整的igf-i浓度很低时，可能有助于诊断。此外，自由t4浓度可能是低的，同时tsh浓度未升高。
对矮身高的青春期延迟儿童，通常拍摄手腕x线片来测定骨龄，因为如前面所提到的，cdp儿童骨龄至少延迟2岁。在这种情况下，内分泌医生可应用骨龄预测成年身高，即使儿童身高低于3rd百分位数时，预测的成年身高也可能在较低的正常范围内，使儿童及其父母放心。除了医生发现垂体功能减退的证据，即很低的igf-i浓度、刺激试验后的低gh数值、低自由t4浓度或尿崩症之外，没有必要进行头部ct和磁共振成像。
初级保健医生最适合于鉴别青春期延迟的儿童，可以进行合理的基本试验：测量lh和fsh、睾酮或雌二醇，以及骨龄，这些是内分泌医生所需要的。在基本评价之后，下一步再转诊至内分泌医生。
青春期延迟的心理学结果
在晚熟的14~16岁男孩，常常存在身体怎么矮于或发育晚于同伴的问题，并且也报告有取笑和低自尊的问题。许多男孩知道并不存在基础疾病（特别是有晚生长家族史时），但仍然急于开始生长。对于参加成队运动的男孩出现这种问题的比例最高，这样的运动中身体矮和肌肉不强健是重要的缺点。虽然许多这样的男孩在继续参加，但也有一些男孩放弃，感到在社会活动中的孤立。学习退步、离开学校是偶然出现的问题。一项43名未治疗的cdp男孩，并在21岁时进行评价的研究发现，其中25人认为生长延迟影响了他们的学习、工作或社交活动，其中20人宁愿治疗以加快他们的生长突增。青春期延迟女孩的心理问题较男孩少，虽然某些报告认为是不同的，因为在13~14岁仍未身体发育，而大部分同伴已经达到初潮。一项对15名未治疗cdp女孩追踪至19岁的研究发现，自然病人组和对照组的自尊心、婚姻或职业之间无差异，但80%的病人认为生长延迟已经影响了学习、工作或社交活动。
处理
男孩14岁和女孩13岁无显著青春期身体变化而转诊看内分泌医生是适当的，因为即使没有基础疾病，也通常可以提供有效、安全和便宜的治疗。对于明显延迟而在身体检查中最终表现出青春期进展真实证据的男女孩，没有必要转诊。
对于急于开始生长和发育，不再等待1~2年而自发开始的cdp男孩，如果睾酮数值仍然处于青春期前状态或是处在青春期最初期的浓度(<50ng/dl，或1.7 nmol/l)，可以提供短期的睾酮治疗；约80%的治疗男孩同意这种治疗。几项研究证明，14岁以上年龄男孩的治疗未影响根据骨龄预测的成年身高。因为对肝脏的毒性很少而使用口服睾酮。最简单和安全的治疗形式是每月的睾酮油剂（例如，庚酸睾酮），在几个星期中缓慢吸收。虽然已经报告了许多剂量方案，但我采用肌肉注射4个月100mg，通常在转诊医生办公室给药，取得了极好的效果。在最后一次注射后进行评价时，身高平均增长3.8cm，相当于这样年龄男孩前1年的生长速度，体重增加4.4kg。虽然睾丸体积的变化很小，但阴茎长度和阴毛也增加了。
注射治疗停止，并且在4~5个月后重新检查时，线性生长继续，但最重要的变化是睾丸大小的增加。因为这种变化依赖于促性腺激素分泌的增长，所以这就证实了内源性青春期在进行，无需再进行治疗。图示说明了一名cdp男孩短期治疗前后的生长。点线为不治疗情况下的可能生长形式，最终身高相同，但当以睾酮治疗时显著提前达到成年身高。
虽然很少男孩抱怨注射的疼痛，但低剂量口服雄性激素也是对14岁男孩或12 ~岁至13~岁男孩生长和青春期有缓慢作用的选项。选用药为合成类固醇-氧氢龙(2.5mg/天)，自从1970s以来就已经对有无青春期延迟的矮身高男孩使用这种药物，并有长期的安全记录。在8~12个月后，可停止治疗，内源性青春期开始。
对于永久性性腺功能减退（由于原发性性腺功能衰竭或促性腺激素缺乏）的男孩，肌内注射睾酮是最初的治疗选择，通常以50mg/月的较低剂量，每6个月增加50%，直到完全的200mg/2~4周的成年替代剂量。也可以采用每天替换药贴，通过透皮吸收的睾酮处理。现有两种剂量的药贴（2.5mg和5mg），但剂量不能象肌肉注射那样逐渐增加。然而，许多男孩抱怨使用药贴皮肤发痒，有些人喜欢每月注射，主要是因无需每天换药贴。另外一个治疗选项是睾酮凝胶，广泛应用于性腺功能减退的成年人，但如同药贴一样，对于儿童剂量不友好。
图示. 一名体质性青春期延迟男孩的生长图表评价.
图示表明在生长范围的低端生长，在正常青春期开始时的减慢，
而在4个月睾酮注射治疗后急剧生长突增。
虚线为如未接受睾酮时可能的生长轨迹，达到的成年身高相同。
虽然有注射用缓释雌二醇，但大部分青春期延迟并需要雌性激素治疗女孩以最低剂量的口服雌性激素，共轭雌性激素0.3mg/天或微粉化雌二醇0.5mg/天开始治疗。对于体质性或功能性促性腺激素缺乏女孩，虽然象男孩一样，报告女孩短期性类固醇激素治疗结果的研究较少，但治疗4~6个月是合理的，然后停止治疗，以确定停止治疗后青春期发育是否有进展。
对于特纳综合症和其它性腺功能减退的永久性病因女孩，雌性激素的剂量每6~12月增长2倍，直到1.25mg的共轭雌性激素或2mg雌二醇的剂量。当阴道流血或12~24个月雌性激素治疗后无阴道流血时，建议增加口服甲孕酮（5mg,每月10天）建立规律的月经，数月之后，大部分病人均能成功。另外一个较简单的方法是转用口服避孕药，虽然即使最低的雌性激素制剂也含有高于引起乳房和子宫发育剂量的雌性激素。
在最近几年，透皮吸收雌性激素治疗的应用逐渐增加，因为雌性激素药贴比口服雌性激素更具生理性，而且透皮吸收的雌性激素并不经过肝脏。诱发青春期的初始剂量范围在0.025~0.05mg，每周两次。最近，对接受gh治疗的特纳综合症女孩的一项研究，比较了三种剂量的口服和透皮吸收雌二醇，发现代谢效果几乎相同，igf-i浓度无差异，类似于绝经后妇女的早期研究。
测验题：
与最可能的诊断相匹配的临床情况
6. 13~岁女孩有继发性闭经和bmi 13kg/m2
7. 14~岁女孩原发性闭经并是一名竞技体操运动员
8. 15~岁高个男孩，有小睾丸，性发育评价阴毛发育分期v
9. 16~岁矮身高女孩，原发性闭经和蹼状颈
10. 17岁男孩，有小睾丸和嗅觉丧失
a 体质性青春期延迟
b 功能性促性腺激素缺乏
c kallman综合症.
d. klinefelter综合症
e 特纳综合症