儿童期诊断的特发性骨龄提前自然史： 生长和青春期模式
liora lazar a, b yael lebenthal a shlomit shalitin a, b moshe phillip a, b
a the jesse z and sara lea shafer institute for endocrinology and diabetes, national center for childhood diabetes, schneider children’s medical center of israel, petah tikva , and b sackler faculty of medicine, tel aviv university, tel aviv, israel
摘要
背景：骨龄（ba）大于生活年龄2sd，而无基础病因定义为特发性骨龄提前。因内分泌疾病而ba提前的病人，青春期也提前，并影响成年身高，所以必须进行治疗。特发性骨龄提前的自然史尚未完全确立。
目的：确定生长和青春期的形式，验证特发性ba提前儿童预测的成年身高。
方法：在1985和2008年发现的55名青春期前特发性骨龄提前病人（20男，6.7±2.2岁；35女，6.4±2.0岁）。追踪中评价：ba、身高、体重、青春期过程和成年身高预测。达到的成年身高与预测的成年身高比较。
结果：追踪期间，ba-sds显著下降(p<0.001)，身高sds也显著下降(p= 0.006)，体重sds无变化，青春期开始、持续时间和生长在正常范围之内。达到的成年身高与靶身高无显著性差异(男: 172 /- 6.7cm与 171 /- 6.1cm; 女 160.5 /- 6.5cm与 159.0 /- 6.8cm)。使用b-p发育加速表预测的成年身高是准确的。
结论：特发性ba提前的骨龄进展（骨龄sds下降）与内分泌疾病的ba提前不同，确认了成年身高的预测和成年身高未受影响。这说明，需要最小的临床监测，通常不需治疗。
horm res paediatr 2011;75:49–55
前言
骨发育是儿童期和青春期的重要成熟指征，而且也是将来生长潜力的预测因素。显著提前的骨龄（ba）定义为骨龄大于相同生活年龄（ca）平均数2sds以上。骨成熟受到复杂的激素相互作用的调节，包括生长激素、甲状腺激素、肾上腺和性腺轴。在过去十年中，临床综合症的研究表明，雌性激素直接或间接通过局部芳香化作用，对男女青春期骨成熟发挥重要作用。骨成熟速度的延迟或提前可能与不同内分泌激素有关。骨成熟显著加速的普遍病因是雌二醇、睾酮或肾上腺性激素的长期暴露，例如性早熟、先天性肾上腺增生和持久性甲状腺机能亢进。在肾上腺功能初现(adrenarche)过早时，发现骨龄有中等程度提前，而在乳房过早发育则有较小程度的提前。一些遗传性过度生长综合症(sotos综合症, beckwith-wiedemann综合症和marshall-smith综合症)也一致性出现ba显著提前。在较小年龄开始的超重、体质性高身高、不同骨发育异常和脂肪营养不良，骨龄提前不太显著。骨成熟速度和临床结果依赖于基础病因。
骨龄提前可能导致骺生长板的提前融合而损害成年身高（aht）。骨龄显著提前病人的成年身高可以使用bayley & pinneau表预测。greulich & pyle曾指出，为了可靠的预测，应当选择适合于儿童成熟速度的预测表：骨龄减年龄在1岁以内应使用“发育一般预测表”，骨龄提前于生活年龄1岁或以上使用“发育加速预测表”。
一级保健医生所要进行的骨龄评价，是过去30多年来转诊到我们三级内分泌中心的大部分病人初步检查的一部分。ca-ba差异显著的病例（骨龄在ca平均数以上2sd）分类为骨龄提前，并登记注册。查阅医学档案发现55名病人无基础病因而骨龄提前。回顾性研究的目的是确定特发性骨龄提前在儿童期和青春期的自然生长史；评价青春期前检查出的特发性骨龄提前病人的生长模式、青春期开始时间和成年身高；确认手腕骨x线检查预测成年身高的价值。
材料与方法
受试者
在1985年至2008年期间，我们诊所有650名登记注册的病人诊断为骨龄提前，其中有55名（男20，女35）儿童骨龄提前（>2sds），医学检查未发现致使骨龄提前的病因。所以符合我们进入或排除标准（表1），进入我们的回顾性研究。研究方案得到学会评审委员会批准。
方法
搜集的信息：性别，转诊诊断，围产期病史（妊娠时间、出生体重），病人身高，父母身高，病人生长学数据（诊断时、青春期开始与结束时和成年身高时的ca和骨龄，站立身高和坐高，体重），以及一般实验室检验和内分泌评价。所有病人的临床评价由儿科内分泌医生完成。
人体测量学评价
以4~6个月间隔测量。ht使用harpenden测距仪。身体比例为计算的上下体比例。体重以bmi表示。根据疾病控制中心（cdc）推荐标准计算ht-sds, wt-sds 和 bmi-sds。超重定义为bmi在年龄性别的85th百分位数以上。由老资格的内分泌医生使用g-p法评价青春期前18~24个月间隔以及青春期开始和结束时拍摄的左手x线片骨龄，并计算骨龄sds。
使用tanner男生殖器和女乳房发育分期评价青春期前和青春期发育。青春期前状态定义为：男外生殖器发育1期和睾丸体积<3ml；女孩无乳房发育。青春期开始定义为，男生殖器发育2期和睾丸体积≥3ml；女乳房开始发育，有或无阴毛发育。当男9岁、女8岁前出现青春期征兆（性腺功能初现，有或无肾上腺初升）确定为青春期开始。乳房过早发育 (premature thelarche)定义为8岁前乳房组织出现，而无其它第二性征出现。肾上腺功能早现定义为男9岁、女8岁前出现阴毛初现。在青春期征兆符合tanner发育达4~5期时，确定为青春期结束：女孩乳房发育4~5期，初潮出现；男孩睾丸体积15~20ml，以及男女阴毛发育4~5期。
使用b-p方法预测成年身高，我们使用发育一般和加速两表。因为使用一般表时骨龄小于6岁不能计算，使用加速表时骨龄小于7岁不能预测，所以有10名（4男，6女）病人无成年身高预测值：使用加速表时10名病人都能够预测，当使用一般表时仅有7人能预测（3男，4女）。aht定义为身高速度<2.5cm/yr或手腕x线片骺闭合（男17岁，女15岁）。根据tanner方法计算父母身高中值（mpht），其范围定义为：mpht±2.5cm（1sd）。
实验室检验
激素数据包括促甲状腺激素；自由甲状腺激素；总t3；促性腺激素，即lh、fsh、促乳素和肾上腺雄性激素；脱氢表雄酮硫酸盐；雄烯二酮；睾酮和雌二醇；肾上腺皮质激素刺激试验后的17-羟孕酮浓度。因为在我们人群中，非典型21-羟化酶缺乏发生率相对高，所以进行促肾上腺皮质激素刺激试验。所有激素测定在我们医院内分泌实验室进行，使用商业药盒。1997年以前使用标准测定方法，此后使用超灵敏度测定方法测量雌二醇。
统计分析
使用bmdp程序进行分析，结果以平均数±sd表示。组间比较使用anova。必要时，离散变量的比较使用pearsonχ2或fisher精确检验方法。使用重复性测量anova确定不同参数数年的变化。使用spearman相关确定不同参数之间的关系。p<0.05为显著性水平。
结果
最初表现
骨龄提前的55名病人因不同问题转诊进行内分泌评价：18名儿童因身高和生长速度问题，10名高身高问题，12名为一般多毛症问题，6名因甲状腺肿大和9名初级保健儿科医生检测的骨龄提前。表2为临床和生长学特征。出生时孕龄wt正常。所有病人足月出生，除1名男孩和女孩外。全组身高分布在10th与97th百分位数之间（ht sds: –1.8 ~ 2.9)。所有病人的身体比例在正常范围之内。促性腺激素水平在青春期前范围之内，性激素（睾酮和雌二醇）不可检测。男女基础雄性激素水平和17-羟孕酮在正常范围之内，处于青春期前状态。
青春期过程和aht（表2）
男女孩青春期开始时间及其持续时间和总的青春期生长在正常范围之内。但是必须看到，女孩青春期开始在正常范围但较早，总的青春期生长稍低。除了1名男孩青春期结束时年龄较小外（ca 13.9岁），完成青春期年龄在正常范围之内。所有病人在青春期完成后1~2年达到aht，当与mpht比较时，所有病人达到的aht未受到损害。
骨成熟与生长
图1为诊断时和青春期开始与完成时的生长学参数和骨龄数据。在全组的追踪过程中，诊断时显著的骨龄提前逐渐下降，男女青春期前和青春期的骨龄sds下降显著（p<0.001）。但是，在骨龄sds下降和性别之间，发现了显著的相互作用(p = 0.003)。青春期前男孩骨龄sds的下降更明显。同时也观察到男女孩都以类似的方式伴随以ht-sds持续显著下降(p = 0.006)。在追踪期wt-sds和bmi-sds保持不变。
图1. 55名特发性骨龄提前儿童骨龄、身高、体重和bmi由诊断时至青春期结束的进展
达到的与预测的aht
比较使用一般与加速表预测的aht说明，在儿童期和青春期使用加速表预测是准确的，而与达到的成年身高相比，使用一般表的预测低估了诊断时和青春期开始时的paht（p<0.001）。使用一般表预测，由诊断时至青春期完成之间的paht显著得到改善（男女,p<0.001）。男女孩的变化相似（图2）。
图2.55名特发性骨龄提前儿童成年身高与诊断时、青春期开始和结束时的预测成年身高的比较.
*p<0.001.（采用发育一般表和发育加速表预测）
作为全组考虑，aht-sds与mpht-sds正相关(r = 0.74, p<0.001)，aht-sds与诊断时的ht-sds(r = 0.75, p<0.001)、青春期开始时的ht-sds(r = 0.78, p< 0.001)、青春期结束时的ht-sds(r = 0.79, p<0.001)正相关。诊断时、青春期开始和结束时的ca、骨龄sds和bmi-sds，以及青春期持续时间与aht无相关。而且，基础雄性激素水平和17-羟孕酮与aht之间也无相关。
讨论
在其它无症状儿童所发现的骨龄大于平均数2sd以上骨龄提前，提出了三个难题：在寻找基础病因中应当进行多大范围的实验室检查；根据b-p法预测paht的准确性；以及是否治疗干涉以改善aht的决定。在根据55名儿童期初期ba显著提前追踪的纵断回顾性研究中，我们未发现影响骨成熟的基础疾病，生长发育和青春期发育均在正常范围之内。当使用b-p法加速表预测时，所有病人达到的成年身高在靶身高范围之内，ba提前一般伴随以骨成熟加速的临床特征，例如极端高身高、肥胖、甲状腺机能亢进、肾上腺功能早现或性早熟，也表现出影响骨成熟速度的激素水平的增长。的确，在ba提前的650名注册登记的绝大部分病人中，档案资料回顾显示出了骨成熟加速的病因。但在本文中的55名病人，没有提示内分泌疾病的临床征兆。而且，全面的内分泌评价也未证实任何加速骺生长板成熟的激素功能障碍。因此这些儿童被分类为特发性ba提前。
本文病人组的骨龄进展与众不同。开始时发现的骨龄显著提前是在儿童期后期，在青春期提前程度逐渐减小。生长和青春期进程模式很可能是骨成熟的镜像。与由于基础内分泌疾病而骨龄提前病人青春期相对较早不同，本文受试者的青春期开始和青春期进程年龄在正常范围之内，这种临床过程近似于肾上腺功能早现和乳房过早发育病人。在这两种疾病中，肾上腺功能早现病人的脱氢表雄酮硫酸盐短暂增长，以及乳房过早发育女孩断续的雌性激素水平增长，均与儿童期初期生长的和骨成熟加速有关。然而，当激素刺激不再存在，生长速度减弱，青春期开始与过程正常，最终身高未受累。
aht预测是用来确定生长潜力的临床工具。在儿童期和青春期，本文计算的aht预测是相对准确的。我们的数据证明，对于特发性ba提前的病例，最可能的预测方法是使用“加速”的预测表，因为“一般”的预测表低估了生长潜力。aht预测方法主要根据无生长疾病儿童的生长数据，应用于生长疾病儿童可能产生不准确的预测结果，使用“一般”和“延迟”表预测体质性生长和青春期延迟矮身高病人，或是小于孕龄儿出生儿童的成年身高，有低估的倾向。在体质性高身高男孩，使用“一般”或“加速”表预测，倾向于低估或高估aht。在以促性腺激素释放激素治疗的性早熟女孩，停止治疗时预测也高估了aht。aht也是估价需要治疗的重要参数。现在已经证明，对于骨龄提前的病人，仅以促性腺激素释放激素类似物或以芳香化酶抑制剂治疗延迟骺融合，可改善aht。我们特发性骨龄提前病人骨龄提前无进展，aht也无未受到损害。因此，当开始的全面检查为阴性、paht（使用加速表）在遗传靶身高之内时，不需要进行医学干涉，因为这些儿童最终将经历正常的青春期和正常的aht。对于这样的人群，重要的是使其家庭和病人放心，同时进行有限的跟踪。
必须看到，我们的研究有几种局限性。首先，研究样本小（完全跟踪的仅55名病人）可能归因于特发性骨龄提前是一种亚临床状态的事实。在健康和正常发育儿童中，骨龄提前实际上可能比已接受检查者更为普遍，因为他们之中的绝大部分未进行检查。第二，缺乏以色列人群青春期发育参数（青春期开始、青春期持续时间、和总青春期的生长）的标准数据。然而，过去曾经证明marshall和tanner标准适用于以色列儿童青春期事件的评价。最后，回顾性的研究意味着我们不能评价新的调节骺生长板成熟的实验室指标，例如瘦素。尽管存在这些局限性，本研究的良性特发性骨龄提前的纵断追踪研究结果可作为临床实践有价值的工具，我们的数据可能有助于儿科内分泌医生决定对这一特定人群的适当处理，即对于无其它临床疑似疾病（生长加速、青春期征兆过早、高身高）而骨龄在生活年龄平均数之上>2 sds的病人进行有限的内分泌评价，并防止无充分理由的医学干涉治疗。
结论
对骨龄显著提前并无内分泌疾病临床征兆提示的病人，可认为是良性特发性骨龄提前。虽然这种实体无需广泛的内分泌检查，但是建议进行生长监测。特发性骨龄提前可能是骨龄提前而aht受损的一般规律之例外。对于特发性骨龄提前病人生长期中使用b-p“加速”表预测aht是准确和可靠的，因而建议临床医生使用。