sga和iss矮身高儿童的生长学和生化特征
前言
生长学评价是儿科医生对儿童病情诊断的基本部分，特别是对转诊的矮身高或高身高儿童。在充分的医学史、身体检查和不同生长模式的基础上，以及后来的实验室检查，医生来估价病理性病因的可能性。对于生长学的特征，我们最近报告了包括有出生大小、 身高和父母身高、以及生长停滞（偏移）资料的基于证据的转诊指南。这个指南对于疾 病检测有良好的敏感性，假阴性率较低。但是，仅检测出约 5%的矮身高儿童可能存在疾 病病因。非疾病矮身高儿童可再分为小于孕龄儿（sga）出生的矮身高儿童和正常大小 出生的但在婴儿期和儿童期成为矮身高的特发性矮身高儿童儿童（idiopathic short stature, iss）。
儿科内分泌专家中有 sga 和 iss 定义共识，但也有意见认为，两种诊断类型之间的 差别是武断的。sga 和 iss 之间的区别在于出生体重、身长 sds（如果出生体重和/或身 长小于-2sds 为 sga），是否具备这些数据和参考标准的选择影响诊断分类。分类诊断 的另外一个问题是 iss 的再分类。在一个共识报告以及最近的 iss 共识讨论会议中，iss 被区分为家族性矮身高（身高 sds 接近靶很高）和非家族性矮身高（身高低于靶身高）。 因为使用多种计算靶身高的公式，这种区分的特定界值具有不确定性。二者亚组又可区 分为正常或青春期延迟的儿童。虽然有人假设骨龄延迟不是体质性生长和青春期延迟的可靠诊断标准，但尚无各 iss 亚组的骨龄延迟数据。 在这项研究中，我们第一个目的是在一个生长中心所搜集的矮身高儿童样本中，研究使用不同孕龄体重身长参考标准对sga 和 iss 区分的影响。第二个目的是比较 sga 和 iss 的生长学和生物化学特征。第三个目的是，根据与靶身高的差距所区分的两类 iss 儿童的骨龄延迟。
病人与方法
在 2002 年-2005 年，我们儿科内分泌门诊搜集了规律跟踪的 182 名矮身高（身高<-2sds）而其它方面正常的健康青春期前儿童，在进入研究时的年龄大于 3 岁。很早产（孕龄<30 周）和出生后有严重并发症者、可能影响身高生长的严重疾病，例如哮喘、 慢性腹泻、乳糜泻、内分泌疾病（例如 gh 缺乏）、先天性畸形、已知的综合症、染色 体畸变和异常身体比例者除外。由病人及其父母得到知情同意书，该研究得到图宾根大 学医学伦理委员会的批准。
出生数据由每名德国儿童出生时的黄色卫生保健手册中得到。根据确立的 sga 定义 和使用 1981 年瑞典参考标准，45 名儿童诊断为 sga，其余 137 名儿童为 iss。所有 182 名病人都有出生体重和身长数据，126 名有头围数据。
为儿童期身高的分析，在我们的门诊测量身高（n=182）。对于后来接受 gh 治疗的 儿童，使用开始治疗前最后一次的测量身高。对于所有儿童，在黄色手册中或门诊访问 得到其他的身高测量数据（至少 0.5 年），因此有充足的数据计算生长速度。
在 182 名儿童中，114 名儿童有靶身高、骨龄和血浆 igf-i、igfbp-3 数据，57 名 儿童能够计算预测的成年身高。
使用 niklasson et al.(nik) 报告的瑞典参考标准和 usher and mclean (uml)参 考标准，将出生体重（bw）、身长（bl）和头围（bhc）以 sds 表示，计算两种标准评 价结果的差异。以可以代表德国西南部人群的瑞士标准，将儿童期和青春期出生后身高 以 sds 表示。根据 hermanussen and cole 方法计算靶身高，并以 sds 表示。低于靶身 高的范围以 hsds–thsds < −1.6 来确定。骨龄评价采用 g-p 法，预测成年身高使用 b-p 法。igf-i 和 igfbp-3 使用 blum 的标准以 sds 表示。使用 t 检验估价组间的差异。使用 fisher 精确检验分析 2×2 列联表。使用单样本 t 检验分析靶身高。
结果
1. 出生数据
表 1 为进入研究时，全组及 iss 和 sga 儿童的性别分布、孕龄（ga）和年龄与身高。 两组间平均 ga 类似，iss 组早产率（ga<37 周）低于 sga 组（p=0.08）。
根据两种参考标准，全组、iss 和 sga 组三个不同的出生参数 bw、bl、bhc 的中位 数和范围列于表 2。就全组来说，根据 nik 计算的出生体重 sds 有低于 uml 的倾向（p=0.1），但出生身长 sds 较高（p =0.02）。根据 nik 的头围 sds 有高于 uml 的倾向（p=0.4）。
图 1a 和 1b 为全组出生体重和出生身长 sds 的分布。二直方图表现为高斯分布，提 示未知原因的 sga 在矮身高儿童出生大小分布的左尾部。通过依出生体重 sds 绘出的全 组出生身长 sds 的图示（图 2）可进一步说明这一点。
表 3 列出了依据两参考标准的 bw 和/或 bl 小于-2sds，sga 和 iss 的分类。根据 nik， 182 名病人（24.7%）中的 45 名儿童分类为 sga，以出生体重和出生身长分类为 sga 的 例数较均匀。相比之下，根据 uml 参考标准，48 名儿童（26.4%）分类为 sga，大部分 以出生身长分类的 sga。根据两参考标准 41 名病人分类为 sga。
126 名病人有出生头围的数据。根据 nik，14 名病人（13 名 sga，1 名 iss）出生时 头小，由 bhc 小于-2sds（11%）定义。根据 uml，30 名病人（23 名 sga，7 名 iss）头 小（24%）。
2. 儿童期的生长
表 1 分别列出了全组以及 iss 和 sga 组生长学数据。iss 儿童的年龄稍大于 sga 儿 童（p =0.10）。sga 病人的年龄较小可以由 9 名病人较早开始 gh 治疗（<5 岁）来解释。 sga 组 8 岁左右身高 sds 的中位数显著低于 iss 组（p <0.001）。全组身高 sds 的分布 见图 3a。如所预料，直方图的形状高斯分布的左尾相似。
在有纵断数据的儿童中（n=77），两时间点间（t1 在 1.2 和 11.6 岁之间，t2 在 3.1~13.1 岁之间）身高 sds 的变化接近于零，7 名病人倾向于正数（0.08sd/年）。iss 和 sga 之间无显著性差异（p =0.18）。可分析其它参数的病人有 114 名，身高 sds 类似于全 组，但组成有些不同（82%的 iss）（表 1 和表 4）。表 4 分别列出了 114 名病人、iss 和 sga 组的生长学和生化数据。靶身高在表 4 中，其分布在图 3b 中。两组的 th sds 显著低于人群平均数（iss p<0.001；sga p<0.001），身高 sds 比 th 低-2sds 左右（图 3c）。sga 组身高 sds 与 th sds 的差值大于 iss 组（p <0.001）,但低于-1.6sds 界值 点的病人例数相似（分别为 81%与 73%）。
图 3d 为骨龄减生活年龄差值的分布（n=97），平均数和标准差列于表 4。iss 和 sga 组骨龄的延迟相似，但 iss 组（54%）骨龄延迟>1.6 岁的儿童多于 sga 组（24%）（p=0.02）。表 4 中列出了预测的成年身高（pah）sds 平均数和标准差（n=57）。pah sds 的平均数为-1.83，比 th 低 1.2sd。iss 组 pah sds 低于靶身高的儿童百分数低于 sga 组（p =0.21）。
许多临床医生假设，家族性矮身高儿童骨龄延迟少于非家族性矮身高，某些非家族 性矮身高的儿童后来可能有体质性生长和青春期延迟（cdgp）。但是，当依骨龄减生活 年龄分析身高 sds 与靶身高 sds 之间差值时，未观察到相关（图 4）。
3 生化数据
表 4 表明，iss 矮身高儿童的 igf-i 显著低于 sga 儿童（p =0.02）；而 igfbp-3 的差异未达到统计学显著性（p =0.2），女孩 igfbp-3 浓度倾向于较高（0.71 对男孩的 0.3，p =0.06）。
讨论
我们证明了 sga 儿童处于矮身高儿童出生大小分布的左尾部。出生大小参考标准的 选择对于“小于孕龄儿出生的矮身高”与“特发性矮身高”的诊断区分有相当大的影响。 出生体重和出生身长的不对称的分布提示，出生身长 uml 参考标准过高，出生体重标准 过低。这并不奇怪，因为 1969 年美国参考标准仅依据 300 例，甚至不能满足分别制订 男女生长图表，而相对最近的瑞典参考标准依据 475000 婴儿。虽然 sga 出生的儿童平 均身高低于 iss，但两组间其它生长学特征（th,身高 sds 变化，骨龄延迟，pah）相似。 iss 组 igf-i sds 低于 sga，两组的 igfbp-3 都相当的低。
在评价 sga 自然生长史，或是研究生长激素的效果时，选择诊断 sga 出生大小的参 考标准对其结果有重要影响。特别是出生身长的 uml 参考标准图表似乎太高，因而使当 前西方国家婴儿中孕龄身长较小者常常评价为正常。在我们的结果中，使用 uml 头围图 表使头小的发生率是 nik 参考标准的两倍，说明 uml 标准在这个指标上也是较差的。
在 iss 和 sga 儿童的生长特征比较中，sga 出生儿童的身高 sds 比 iss 儿童低 0.5sd 左右。这个结果与以前报告的儿童期出生体重与身高的关系相类似。sga 儿童身高 sds 与靶身高之间距离较大（2.6 对 1.9sd），这可由部分 iss 儿童分类为家族性矮身（身 高 sds 在靶身高范围之内）高来解释。两组儿童的其它的生长学特征，例如靶身高本身， 身高 sds 变化、骨龄延迟和预测的成年身高都很相似。这个结果和 iss 和 sga 合为一组 时出生体重为对称的高斯分布共同说明，sga 和 iss 之间的划分是武断的。
在 iss 定义的讨论报告中，提议 iss 再分类为两个亚组：家族性矮身高（fss）和 非家族性矮身高。这一点由最近的一次共识会议（虽然不是无异议的）和 espe 儿科内 分泌诊断分类所证实。以前我们曾强调，这种再分类也同样是武断的，依赖于靶身高公 式的选择。在本研究中我们证明，使用 hermanussen and cole 的公式，约 75%的 iss 和 sga 病人身高低于靶身高范围下限（th sds 减 1.6）。这些武断的亚组有类似的骨龄 延迟，因此，不是骨龄延迟并非区分家族性与非家族性矮身高的有力指标，就是常规 g-p 法的评价结果，对这种差异的反应很不准确。虽然可以预期部分非家族性矮身高儿童可 能进入青春期较晚，然后可诊断为体质性生长和青春期延迟，但以骨龄延迟预测青春期 延迟的价值是不确定的。
与较早的观察一致，iss 和 sga 有低的平均血浆 igf-i，而且低 igf-i 值（<-2sds） 的百分数（21%）也 与以前的研究类似，但平均血浆 igfbp-3 水平是正常的。这些结果 可能提示，轻微 gh 缺乏或抵抗的病例很少，导致矮身高的原因可能是 gh 信号转导水平 上的紊乱，引起选择性的 igf-i 抑制，而非 igfbp-3 的抑制。另外的一个解释是 igfbp-3 依赖于 gh 的生物学作用小于 igf-i。
总之，应当使用最近的和可靠的参考标准；usher 和 mclean 数据不应再用来作为参 考标准。sga 儿童构成了矮身高儿童出生体重分布的左尾部，iss 和 sga 儿童的生长学 和生物化学特征类似。家族性和非家族性矮身高儿童似乎有类似大小的宽大骨龄延迟变异。