j.m. wita, p.e. claytonb, a.d. rogolc, m.o. savaged, p.h. saengere, p. cohenf.
a department of pediatrics, leiden university medical center, leiden, the netherlands
b department of endocrinology, royal manchester children’s hospital, manchester, united kingdom c department of pediatrics, university of virginia, charlottesville, va 22911-8441, usa
d centre for endocrinology, william harvey research institute, barts and the london school of medicine and dentistry, london, united kingdom
e department of pediatrics, albert einstein college of medicine, bronx new york 10467, usa
f department of pediatric endocrinology, mattel children’s hospital at ucla, los angeles, ca 90095, usa
摘要：
特发性矮身高（idiopathic short stature，iss）为个体身高低于一定人群、性别、 年龄平均身高2sd以下的、未确定病因的生长疾病。iss可以再分类为家族性和非家族性iss， 以及根据青春期延迟分类。iss应当与畸形综合症、骨发育异常、继发于小于孕龄儿（sga） 的矮身高、全身性和内分泌疾病相鉴别。iss为在排除了已知矮身高病因后所诊断的儿童类群。
growth hormone & igf research, 2008, 18:89–110.
关键词：生长，矮身高，特发性矮身高，诊断，生长激素缺乏
目录
1、前言
2. 定义与流行病学
2.1. 如何定义iss？
2.2. iss应当再分类吗？如果是，如何分类?
2.2.1. 生长学的 2.2.2. 生物化学的
2.2.3. 放射学的
2.3. 再分类对于处理有何帮助？
2.4. 在iss诊断过程中应当排除哪些疾病？
2.4.1 畸形综合症
2.4.2 骨骼发育异常：
2.4.3 继发于sga的矮身高
2.4.4 全身性疾病
2.4.5 内分泌疾病
2.5 在iss的评价中特定种族生长曲线的作用是什么？
2.6 矮身高儿童中iss的发生率如何？
2.7 iss的自然生长史如何？
2.8 iss诊断对儿童及其父母的跨文化意义是什么？
2.9 开始调查矮身高病人的标准是什么？
3. 矮身高的诊断评价
3.1. 诊断过程
3.1.1. 对这些病人应当搜集那些病史资料？
3.1.2. 身体检查记录那些内容？
3.1.3. 对这些病人应当做哪些实验室筛查检验？
3.1.4. 骨龄x线检查的价值是什么？
3.1.5. 骨骼检查的症状有哪些？
3.2. 应当评估哪些病人的生长激素分泌？
3.3. 如何评价生长激素的分泌？
3.3.1. 刺激试验
3.3.2. 引动
3.3.3. 界值
3.3.4. 分泌特征
3.3.5. 依赖于gh的生长因子
3.4．何时应进行垂体mr扫描？
3.5. 儿科内分泌医生应如何评价gh敏感性？
3.6. gh和igf测定方法的性能和标准数据？
3.7. 需要进行遗传学检测的指征有哪些？
4. 结论：
1、前言
这是为2007年10月17-20日在美国圣摩尼卡召开的特发性矮身高（idiopathic short stature，iss)儿童国际共识会议准备的2篇基本综述文献的第一篇。第一部分为定义和流行 病学；第二部分为矮身高儿童的诊断评价。这些综述的结构依据与会者所提出的问题。在第 二篇综述中，讨论了包括生长激素治疗的iss儿童的处理。共识声明另文发表。
2. 定义与流行病学
2.1. 如何定义iss？
大部分矮身高的诊断主要分为三类：原发性生长疾病（生长板的固有疾病），继发性生长疾病（生长板生理发生变化的疾病），其余为尚未发现病因的疾病。目前将最后一类称为 iss。然而，在儿科临床中仍然在使用许多其它的术语，包括体质性矮身高、正常矮身高变异体、家族性矮身高(familial short stature, fss)、小的/延迟的、体质性生长和青春期延 迟以及家族性缓慢成熟等，以不同的方式进行了定义。
一般认为，生长受到内外环境影响相互作用的遗传和外成机制的调节。就基因而论，成年身高和生长速度在很大程度上由遗传下来的程序所确定。因此儿童期的生长可能认为是假 定的“身高基因”和“速度基因”的结果，二者可能包括数百个基因，但目前仅了解少许。 因此，一名身高低于-2 sds（相当于2.3rd百分位数）而未发现其它异常的儿童，通常存在引 起矮身高的“身高基因”和引起缓慢成熟的“速度基因”的混合体。那么可以认为，“速度基因” 正常的矮身高儿童的成年身高sds与发身前身高sds接近，而引起缓慢成熟的“速度基因”的成年身高sds可能大于青春期前的身高sds。
因身高为多基因控制，所以人群身高应近似高斯分布。事实上，在大样本的研究中，虽 然个体数量不足以精确确定极端百分位数，但年龄身高的分布几乎为完全的高斯分布。在理 论上，可以预期分布的左尾部可能稍偏于右尾部，因为身高受到的严重抑制比过多的增长更 容易。可以认为身高矮于人群-2.0sds界值的个体必然属于正常分布2.3%的最矮的那一部分， 或为有限制生长疾病的个体。根据专家讨论，iss定义为身高低于人群一定年龄、性别身高平 均数下2 sds，无可鉴别的疾病的儿童。该定义得到了最近cochrane的综述和欧洲儿科内分泌 学会（european society for paediatric endocrinology，esps）儿科内分泌诊断分类的确认。
iss是一种描述性术语，只能应用于在其所属人群中是矮的，并在病史、身体检查和额外检查中没有发现确切的原因的儿童。更确切地说，应当是gh分泌充分，没有低出生体重或身 长史、有正常的身体比例、良好的热量摄入、无精神病学疾病的儿童。
iss是一种诊断，但并非依据诊断检查中的阳性结果，而是排除其它已知疾病后做出的诊 断。发现基础疾病的能力完全依赖于病史的完整性、彻底地身体检查以及额外检测的选择。 因此，iss的确定是建立在矮的定义、必须被排除的疾病描述、以及必要的检查与检测的基础之上的。
共识声明清楚地说明了区分“矮”与“不矮”的界限，矮身高定义为“一定年龄。性别、 人群身高平均数下2 sds”，部分临床实验也都是使用这一界限。因此，矮身完全是统计学观 点的“异常”，不能机械地认为是病理性疾病的异常。虽然这个界值被临床所普遍接受，但 应当注意到，在生长激素（gh）治疗时选择治疗病人的界值较低，例如平均数下2.25或2.5sds 的iss儿童或小于孕龄儿出生的持续性矮身高儿童。
对于使用哪一人群的标准进行比较的问题更加难以回答。主要存在4个问题：首先是如果 没有最近大样本的全国性调查，应当使用哪个参考人群？第二，应当如何修正长期趋势？第 三，对于种族少数民族的儿童应当使用哪个参考人群？第四，参考标准应当应依据全人群标 准还是健康儿童？
人群的身高受到下述因素的影响：（1）与种族血统有关的遗传因素；（2）环境因素， 社会经济状况影响最大。在过去的150年中，西方国家已经观察到身高增加的长期趋势，例如， 在荷兰长期趋势接近4.5cm/代（30年）。实际上，所有工业化国家都出现了类似的身高增加 (1–1.5cm/十年)，斯堪的纳维亚国家除外，因为很长时间以来这些国家的社会经济环境就很 适宜，似乎已经接近种族血统和环境条件下的最理想身高。人们通常认为，正向的趋势主要 是较好环境条件的结果（更多和更好的食物，特别是蛋白质，和很少传染病）。但是，长期 趋势的部分可能与高和矮个体的生殖力差异有关。在美国是否有长期趋势并不确定，最近的 一项研究表明肥胖个体未达到其理想的身高，可能与青春期较早相关。
生长图表主要是作为筛查（例如检测生长疾病）和跟踪（例如确定个体生长曲线是否沿预期生长形式生长）的工具。除几十年前所搜集的资料之外，在大部分国家，参考人群或来 源于其它国家，或来源于自己本国人群。理想的是，在这些国家中应当根据代表性人群样本 的生长研究，以一定的间隔更新生长参考标准。因为平均生长曲线的形状和每一年龄上身高 分布的平均数与sd比例保持不变，所以甚至以较小的人群样本即可获得可靠的生长参考标准。 如果生长参考图表未被更新，那么就可能错误地得出“矮”儿童的百分数由2.3%（平均数下2 sds）逐渐下降到更低的百分数的结论；然而这种情况完全是由于人群正向长期变化所引起。 类似的考虑也适用于是应当使用全部人群的参考标准，还是使用理想人群样本的参考标准这 一困难的选择，例如，最近世界卫生组织的生长图表依据了高社会经济状况家庭的儿童（参看2.5段）。
2.2. iss应当再分类吗？如果是，如何分类？
对于iss是否应当再分类的问题，回答是或不是取决于对同意和反对意见的调和。支持再分类的意见认为： 1、在iss类中有两个长期存在的临床诊断：“家族性矮身高”和“体质性延迟”，有不同的病因和自然生长史；2、虽然在这两种疾病之间不能清楚地区分，但处于两种连续尺度（父母身高中值sds和 成熟度延迟程度）的极端。次范畴化有助于治疗结果的解释。
反对再分类的主要意见在于两种尺度的连续体上，正如前面所指出的那样。
如果对iss再分类，可能有3类可能的依据参数：生长学的、生物化学的、和放射学的。
2.2.1. 生长学的 iss描述的是异类儿童群，像骨龄延迟、生长曲线形状和青春期时间一样，他们的身高与父母身高中值的比较属于一种连续体。根据kigs专家会议，iss可以再分类为家族性矮身高（familial short stature，fss；与相应人群相比的矮身高儿童，但仍然在预期的家庭靶身 高范围之内）或非家族性矮身高（non-fss，nffs；相对于人群以及家庭靶身高范围的矮身高儿童）。
除了依据身高再分类之外，也提出了依据成熟速度再分类。有两个发育延迟的参数，在青春期开始前可应用的仅有骨龄，在青春期开始后可以使用的是青春期开始的年龄和骨龄。 在专家会议上，由于骨龄测定的本身问题，确定最好使用青春期开始作为延迟的指标。矮于 靶身高范围的儿童青少年进入青春期也晚，因此分类为“青春期延迟的nffs”。对于这样的 个体，曾使用的传统术语有“体质性生长和发身延迟（constitutional delay of growth and puberty，cdgp），体质性生长和发育延迟（constitutional delay of growth and development， cdgd)或体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and adolescence，cdga)”（在本文中我们使用cdgp）。但是应当看到，在男14岁、女13岁之前，不能得到确定的发身开始时间（正常或是延迟）。在这些年龄之前，延迟的骨龄的确在一定程度上预测了cdgp， 但是在临床观察中某些骨龄延迟儿童可能在正常年龄进入青春期，反之亦然。
因此，必须确定区分fss和非fss iss的界值，以及区分发身开始正常和延迟的界值。为确定父母身高sds的下限，曾经提出几种公式。专家会议建议，使用包括父母身高相关系数r（因选择婚配）的公式来计算父母身高中值sds。得出父母身高sds下限的公式为：
r × 父母身高中值sds －2√1 – r2
r是儿童身高sds与父母身高中值sds之间的相关系数。这个相关系数取决于儿童的年龄，在2 岁-9岁之间接近于0.5，但是在青春期较低。在r=0.5时，公式为：
[0.5×母亲身高sds 父亲身高sds/1.61]―1.73
几年之后，使用类似的公式提出了用于鉴别非家族矮身高的简单的图表。后来又发表了
以选型婚配和回归偏差进行修正的另一种与性别无关的靶身高公式（th）。这个公式为：
cth = 0.72 ×父母身高sds的平均数
靶身高的范围为靶身高±1.6sd。应注意，使用这些公式时父母身高sds应当由上一代的
生长参考标准得出。如果使用最近的参考标准，应当加上30年来的长期趋势。 一个更简单的方法是使用由tanner提出的公式，并以最近30年的长期趋势（seculartrend，st30）进行修正。假设靶身高范围在th±1.5sd(约9-10cm)，因此靶身高为：
男：[（父身高 母身高 13）/2] st30
女：[（父身高 母身高 －13）/2] st30
（对于当代中国儿童，建议使用fph-c公式计算靶身高）
以这个公式计算靶身高可以使用最近的生长参考标准。值得注意的是，在美国长期趋势 一般较小，并在不同社会经济和种族人群中很不同。为了确定青春期开始的界值，建议最好 使用最近的同一人群的参考数据。在许多工业化国家，如果女孩在13岁后达到乳房发育等级2， 男孩14岁后睾丸体积小于4ml，认为青春期发身延迟。
某些医生认为应使用身高速度再分类iss，通常使用25th百分位数作为界值。我们认为这 样做无益，因为儿童在一段时间内的身高速度是可变的，而且处于不同百分位数上（sds）的 儿童有不同的生长速度（-3sds曲线生长的儿童的身高速度低于-2 sds曲线上的儿童）。
2.2.2. 生物化学的
因为gh-igf-i轴是生长调节的最重要的轴，所以，可以gh作用的可能病因对iss再分类 为：1）无明显gh分泌疾病的；2）无明显gh敏感性疾病的；3）各种遗传因素共同作用直接影 响生长板的生物学的。如果以igf-i为中心，可以分为4种主要的类型：（1）继发性igf-i缺 乏（由无明显疾病gh分泌引起）；（2）原发性igf缺乏（gh分泌正常，血浆igf-i浓度低）；（3）igf抵抗；（4）其它病因。均存在有利于两种分类方法的证据。但是，gh不仅通过igf-i 的生成发生作用，而且也直接对骨和软骨的生长发生作用。在第4段中将详细讨论可能的各个 亚组。低igf-i不应排除iss的诊断。
2.2.3. 放射学的
在理论上，可以使用骨龄再分类为有无显著骨龄延迟的iss。第一个亚组无显著骨龄延迟的，可能与生长学确定的家族矮身高（身高sds接近父母身高中值sds）重叠；显著骨龄延迟的第二个亚组可能与cdgp重叠；虽然不是所有青春期开始延迟的病例都如此。对于骨龄延迟 界值，可使用-2sds。在1995年kigs专家会议上达到了非常一致的意见，支持放射学结果不适 于定义特定iss亚组的观点。支持这种观点的几种因素为：
a.骨成熟度与发育成熟度不等价
b.骨龄的评价可能相当可变
c.没有更新的特定人群骨成熟度正常值
d.身高与骨成熟度之间不存在直接的密切相关关系。
2.3. 再分类对于处理有何帮助？
我们认为，对于矮身高儿童的处理，以生长学再分类是有益的。对于诊断过程来讲，家族性矮身高儿童病理性疾病的可能性很低，因此不必进行所有的诊断检查。另一方面，如果 父母一方的身高矮（身高sds<-2），临床医生应当警惕显性遗传疾病的可能性，例如软骨发 育不良或矮身高基因框（shox）单倍体不足，特别是在座高与身高比值相对较高的情况下。 如果儿童身高sds低于靶身高范围（nfss）并存在阳性cdgp家族史，对儿童作出有相同疾病诊 断的可靠性是高的，有经验的医生可能要跟踪其预期的进程。但是，只有在青春期晚开始时 才能正式作出这种诊断。如果没有青春期晚的家庭史，那么病理性的可能性就较大了，应当 进行额外的检查。身高sds较早开始降低的受试者不能达到与遗传身高潜力一致的成年身高。 对于gh治疗来讲，这样的再分类也是有益的，因为如果儿童身高sds接近靶身高，gh治疗的效果较低。
在2.2.2段和2.2.3段所讨论的放射学和生化指标可用于成年身高预测和诊断治疗的决定。
2.4. 在iss诊断过程中应当排除哪些疾病？
2.4.1 畸形综合症 在iss的检查中，重要的是要讨论在确定特发性之前遗传学检查应进行到何种程度。广泛一致的意见认为，所有矮身高的女孩都应当作特纳综合症检查。但是，是否所有的矮儿童都 应当检查shox杂合缺失或突变尚无一致性的意见，曾有报告约2.5%的iss儿童为shox缺失和突 变。最近，报告了一种预测shox缺失可能性的临床记分方法，可用这种方法来改进需作检查 病人的选择手段。对于治疗，这种检查变得更重要了，因为在美国和欧洲，现在已经批准shox 缺失为gh治疗的适应症。同样，对于检查矮身高男孩染色体疾病，例如xy/x镶嵌型，也可能 是有价值，但在男孩通常不做核型检查，而如果有畸形特征和/或生殖器异常，可考虑矮身高 男孩的核型检查。最近，报告了促尿钠排泄肽受体-b（npr2）杂合突变引起矮身高。但是尚未得到证实。
除矮身高外，如果也存在其它身体异常，很可能存在综合症。根据相关的异常，可能要 考虑22q11综合症或noonan（努南）综合症。关于更多的矮身高遗传学检查的资料，我们建议 参考最近的一篇综述，但该领域的科学知识在迅速进展。
2.4.2 骨骼发育异常：
另外一个问题是身体比例界限的确定。即使不能做出特定的诊断（例如软骨发育不良和shox单倍体不足），也应当将有异常身体比例的矮身高看做为软骨营养障碍而不是iss。在欧 洲，通常测量座高，以座高/身高比（sh/h）来评价比例。在几个国家，已经制订了这个比例 的年龄参考标准，但有的已经使用时间相对很长了。在美国，通常测量下肢，然后将上/下肢 节比例与标准参考比较。但应当看到，过时的标准不应当再使用，因为sh/h sds或上/下肢节 比例sds依赖于身高sds，受到长期趋势的很大影响。一名身高<-2 sds的儿童，sh/h在 2和 2.5sd之间可能仍然是正常的。长期趋势的变化主要是腿长变化的结果，因此在人群平均身 高增加时，sh/h比例减小。
2.4.3 继发于sga的矮身高
iss不能清晰描述的一种情况是小于孕龄儿（small for gestational age, sga）出生儿 童的持续性矮身高。sga定义包括孕龄体重或身长<-2sd。但是，有几种孕龄出生体重和身长 参考标准，某些依据了少量儿童，相互之间有显著的不同。
低出生体重的病因尚不了解，因此不能将这些儿童与iss相区分。sga定义中的和/或部分 就意味着，是否有出生身长数据，将使出生体重稍高于正常范围下限的儿童可能成为sga或是 iss：低出生身长将确定为sga儿童，而未知出生身长的就成为了iss。
区分特发性sga和iss的另外一个原因可能是武断的，即将iss出生体重和身长的高斯分布 向左移1sd。这样看来，出生体重和身长低于-2sds的儿童可能被认为是iss儿童分布的左尾部。 这个问题以及关于sga定义的类似问题已经在其它文献中有更详细讨论。
2.4.4 全身性疾病
关于应当排除的全身性疾病以及在做出iss诊断之前如何去做的问题尚无共识。显然，依赖于医生是否能够进行彻底的病史、身体检查和实验室筛查而排除已知矮身高病因的能力。 在病史和身体检查无异常时，应当进行的实验室检查有乳糜泻、特纳综合症、甲状腺机能减 退、贫血病、慢性炎性疾病，在婴儿也有肾脏酸中毒的可能性。iss儿童表现出有些不同的进 食行为，与人群标准相比有相对较低的bmi，但是这种进食行为在iss形成中发挥因果作用似 乎是不可能的。
2.4.5 内分泌疾病
2.4.5.1 甲状腺机能减退和库欣氏综合症（cushing’s syndrome）:
在诊断检查中，要特别注意检查甲状腺机能减退和库欣氏综合症，在身体检查时临床医生要寻找这些疾病的症状。 对于无症状的患者，进行实验室筛查分析，检测甲状腺机能减退（自由t4和tsh）。只有在临 床基础上怀疑库欣氏综合症时，才可进行库欣氏综合症的特异检查。
2.4.5.2 gh缺乏：
最难以排除的内分泌疾病是ghd，因为与iss的界限始终不明了。极端形式 的ghd通常发生在婴儿期或有严重生长延迟的儿童早期，许多还有其它垂体激素缺乏的病例相 对容易诊断。但是，单纯性部分ghd与iss的鉴别诊断在很大程度上是武断的。不存在ghd的金 标准，因为所有的参数都是武断的界值水平，而且准确性较低。特别是，gh刺激实验不是可 靠的ghd诊断手段，因为存在检验之间和检验内的变异、测定方法之间的高度变异、不同标准、 年龄和bmi对最高血清gh水平的影响，以及类固醇引动的武断的年龄界限 。血清igf-i和 igfbp-3也不象最初所认为那样用来预测，因为在ghd、gh抵抗和营养不良均发现低水平的 igf-i和igfbp-3。
在某些认为是ghd的儿童，实际上gh分泌可能并未减少，而其它认为是非ghd（因此为iss） 的儿童却可能gh分泌减弱。例如，gh启动子功能多态性决定gh自然分泌，但在刺激实验后的 gh峰并不完全如此。gh启动子单体型存在有一定的范围，其功能范围在最大频数型（野生型） 的低三倍和高三倍之间，许多这样的儿童在刺激实验之后出现正常gh峰。因此他们可能是所 谓的神经-内分泌功能障碍的例子，这种疾病已在24小时分泌测定基础上提出。
显然，gh缺乏的诊断依赖于是否能够发现gh分泌非明显失调的临床医生的决定。一般情 况下，iss病人有正常的24小时gh生成速率。但是，如果临床医生决定对所有igf-i和igfbp-3 浓度低而刺激实验gh峰正常的儿童进行12小时或24小时gh分泌特征检查，那么肯定有某些儿 童表现出低的自然gh分泌，这些儿童将被认为gh分泌不足（神经内分泌功能紊乱），而未作 检测的类似儿童被认为是iss。
一个实验结果支持某些iss儿童可能有gh分泌非明显失调的这个观点，当以低剂量gh治疗（每天0.5mg/m2体表面积，相当于17ug/kg/d）时，虽然生长反应很小，但血清平均igf-i由-1sds 升高到0sds。这种情况说明，某些部分gh缺乏儿童实际上不是真正的gh缺乏。当在成年期再 次检查这些儿童期ghd案例时，许多受试者有正常的gh分泌。
这种情况可能反映了最初gh刺激实验的假阳性结果，而不是暂时ghd。现在许多医生所考 虑的并非是或不是ghd，而是考虑gh分泌下降所引起的生长延迟的0-100%的概率范围。这种概 率范围可根据生长学、病史、骨龄延迟、额外的垂体激素缺乏、mri、遗传调查、血清igf-i 和igfbp-3和刺激实验gh峰检查来估价。在一定ghd的概率之上，应用gh治疗。在理论上，生 长反应可作为最后的检验，来验证gh分泌不足（以分泌或对刺激实验的反应确定的）是否是 个体生长的限速因素。然而在实践中，在美国分类为gh缺乏或非缺乏的大部分矮身高儿童， 使用常规gh剂量（约为自然分泌的2倍）的反应虽然相当可变，但都表现出了生长速度的增加。 除了证实或排除矮身高儿童ghd的困难之外，也应当看到在非常罕见的病例发现了导致gh失活的gh基因突变。
2.4.5.3 gh 抵抗：
在身体成比例的矮身高儿童，gh-igf-i轴的其它干扰，例如gh抵抗，可能 发挥作用。有相当大比例的iss儿童可能对gh的反应减小，支持这个假设的证据为，约90%的 iss受试者ghbp浓度低于年龄、性别的平均值。目前已经鉴别出了几种形式的gh受体异常，导 致异常的gh结合、有缺陷的受体二聚化、细胞膜锚定缺陷、以及信号转导的缺陷。其它的还 有ghr翻译部分的杂合突变，或gh受体信号转导缺陷。在两个家庭中，接受拼接位点-1的突变 引起了异常的ghr转录。已有研究提出，ghr突变约占所有iss病人的5%。
在ghr下游的也发现了异常，例如stat5b、酸性不稳定亚单位（als）、igf-i和igf1r的 突变。在6名stat5b突变病人中，有5名出现多种严重免疫功能障碍。
至今所报告的大部分igf-i和igf1r失调儿童有低出生体重或身长。igf-i突变杂合子携带者在出生时（但仍然在正常范围内）和出生后显著矮于非携带者。所以某些iss儿童实际上是杂合的igf-i缺失或突变。为了解详情，读者可参考最近有关该题目的综述。als基因纯合子突变有相对轻微矮身高的iss表型，由于不能形成三元络合物，所以在很低血清igf-i、igfbp-3 和als水平与轻微矮身高之间不相匹配，他们的线性生长可能受到生长板内正常或增高的旁分泌或自分泌igf-i生成的保护。
临床医生应当决定，对刺激试验中有高gh峰而低浓度血浆igf-i和igfbp-3的儿童，是否 应进行igf-i生成试验。虽然这种试验的界限及其预测能力尚不确定，在理论上，能够区分gh基因的翻译部分或启动子区域突变还是ghr或受体后的缺陷。迄今为止，这样疾病的发生率似乎很低，这样的研究也仅在少数可能的候选者中进行。
在iss儿童的试验证据支持这样的假设，某些iss儿童对gh或igf-i的敏感性下降，因为接 受了低剂量(0.5mg/m2/d)后，尽管血浆igf-i水平正常了，但生长速度未增加。这也提示出， 血浆igf-i水平的变化不总是与生长速度的增长平行出现。因而，总起来说，某些称为iss的儿童可能是尚无研究的遗传疾病（例如，shox单倍体不足）、病史未记录的低出生大小，或 未排除的器质性疾病（例如乳糜泻），未检测出的低gh自然分泌，未分析出的gh启动子功能 障碍或gh分子异常，或某种形式的gh信号转导遗传缺陷而对gh的反应降低。
在这些病例之中，gh分泌疾病或gh分子异常的儿童应当象典型ghd儿童一样，对替代剂量 的gh产生反应。shox单倍体不足和部分gh无反应性的儿童的反应较小，但对较高gh剂量的反 应仍然是显著的。在未来数年内，可能会有更多的目前被冠以“特发性”的临床疾病将被发现……【待续】