87名特发性性早熟女孩治疗的成年身高bmi
anna maria pasquino, ida pucarelli, fabiana accardo, vitan demiraj, maria segni and raffaella di nardo department of pediatrics, "sapienza" university, 00161 rome, italy
摘要
目的：在回顾性单中心研究中，评价以gnrha类似物治疗对特发性中枢性性早熟(idiopathic central prec-
ocious puberty，icpp)女孩成年身高（ah）、体重 指数（bmi）、骨矿物质密度（bmd）和生殖功能的影响。
病人：87 名 icpp 病人以 gnrha 治疗 4.2±1.6 年(范围 3–7.9 年)，在停止治疗 后观察 9.9±2.0 岁(范围 4–10.6 岁)。为了更好地评价效果，也研究了 32 名未 治疗的类似 icpp 病人。
结果：成年身高为159.8±132.5px，显著高于 bayley 和 pinneau 发育提前和一般 表预测的成年身高（pah），治疗前pah与ah之间的身高增加分别为5.1±4.5 和9.5±114.99999999999999px。治疗期间的激素数值和卵巢、子宫直径下降；停止治疗1年后增加到正常。在停止治疗后0.9±0.4 年出现初潮，平均年龄为 13.6±1.1 岁，月经正常。有 6 名女孩怀孕，并正常分娩了后代。在治疗前、中、后，生活年龄 bmi 增长，但无统计学显著性。在停止治疗时的bmd下降，在性腺活动正常时增加到对照值。
结论：以 gnrha 治疗 icpp，对于生殖系统、bmd 和 bmi是安全的，有助于使成年 身高接近靶身高；但是个体反应的可变性提示，应选择除身高增长以外更多的参 数，特别是对 8 岁以上开始青春期发身的女孩。
j clin endocrinol metab, 2008,93(1)：190-195.
缩写词:ah, 成年身高; ba, 骨龄; bmd, 骨矿物质密度; bmi, 体重指数; ca, 生活年龄; cpp, 中枢性性早熟; gnrha, gnrh 类似物; icpp, 特发性cpp; mri,磁共振成像; pah, 预测的成年身高; pah-bp, 使用加速女孩表的pah; pah-bpav, 使用一般女孩表的pah; sds, sd 分值; th, 靶身高; vbmd, 体积bmd.
前言
使用 gnrh 类似物(gnrha)治疗中枢性性早熟（central precocious puberty，cpp)已有 20 多年的历史了。虽然以 gnrha 治疗多年的许多 cpp 受试者已经达到 了成年身高，但成年身高（ah）的改善仍然存在争议。已有许多 cpp 病人大样本 治疗中和停止治疗后的长期观察以及跟踪研究。在本单一中心的回顾性研究中，对87名 gnrha 治疗的特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty， icpp) 病人停止治疗后数年内进行了观察，评价对 ah、bmi、bmd 和生殖功能的影响。
受试者和方法
受试者
87 名以 gnrha 治疗 4.2±1.6 年（范围 3–7.9 年)的 icpp 女孩，在停止治疗后观察了 9.9±2.0 年(范围 4–10.6 年)，表 1 和表 2.
根据下列典型标准诊断 cpp：1）在生活年龄（ca）8 岁前乳房开始发育（tanner 等级 b2 或以上）；2）对 gnrha 刺激试验出现青春期 lh 反应(>7 iu/l)；3）身 高速度增加和骨龄（ba）提前生活年龄至少 1 岁；4）子宫超声长度大于 87.5px和卵巢体积大于 37.5px3。磁共振成像（mri）无下丘脑-垂体器质性病变表现， 我们将这些女孩分类为特发性 cpp。在追踪的数年中，重复 mri 证实了最初的诊断结果。在年龄最小的以及临床表现有特别发展的受试者，我们重复了mri检查，检查数量和次数不定。
从第一次观察开始评价个人病史、青春期发身速度及其所发生的心理学问 题。开始评价时的 ca 为 6.5±1.5 岁(范围 1.2–7.9 岁), ba 为 9.1±2.3 岁 (范 围 2–11 岁)。虽然在最初评价时的 ca 一般大于发身症状出现时的 ca，但我们 决定不以发身开始年龄，而是以最初观察年龄进行统计分析。
最初的评价包括测量身高、发身等级、ba、基础血浆雌二醇水平、对 gnrha 刺激试验的 lh 和 fsh 反应。对于阴毛出现为最初发身征兆和骨龄显著提前的女 孩，进行静脉 acth 试验，测量基础的和刺激后的 17α -羟孕酮和睾酮水平，以 排除非典型的先天性肾上腺增生共存疾病的可能性。
在至少 6 个月的观察期，排除暂时或缓慢进展形式的 cpp 后，进行 gnrha 治疗。病人以每 21-25 天肌肉注射 100-120ug/kg 剂量的长效曲普瑞林(d-trp6-lhrh)治疗。在第一次注射 gnrha 前、后 21 天，口服 100mg/d 的醋酸环 孕酮（分两次口服），以预防突发升高期促性腺激素的刺激作用，最后一周剂量 减小到 50mg/d。
开始治疗时的 ca 为 8.4±1.5 岁(范围 1.7–9.5 岁), ba 为 11.1±1.6 岁 (范 围 3–12 岁)。在治疗期间，每 6 个月评价一次身高、体重、ba、发身等级和标准 gnrh 试验后的 lh 与 fsh，以估价垂体-性腺轴的抑制情况。调整 gnrha 剂量以保持垂体-性腺轴的完全抑制，以 gnrh 实验和其后治疗中的体重变化来证实。
在女孩 ca 为 12.6±1.0 岁(范围 10.2–13.5 岁)和 ba 为 13.1±0.5 岁(范围12–14.2 岁)时停止治疗。
在停止治疗后的观察期内，所有女孩达到了成年身高（ah）。当前 1 年身高 生长不足 25px，ba 在 15 岁以上时确定为达到了成年身高。
计算每名病人治疗前、中、后的 bmi，以检验显著的变化。在停止治疗时及 其后每年评价 bmd。
对于生殖功能，评价治疗过程中每6个月的fsh 和 lh 水平和子宫超声长度、 卵巢体积。停止治疗后，评价初潮的恢复、月经后期、怀孕的能力及胎儿的出生。
为了更好地评价治疗效果，我们分析 32 名与治疗组相似的同代未治疗女孩。 这些女孩因不同的原因拒绝 gnrha 治疗，但继续在观察之中。
方法
在每次评价时，由同一名观察者使用 harpenden 测距仪测量 3 次身高；使用 marshall 和 tanner 标准评价发身等级；由两名观察者根据 greulich 和 pyle 图 谱评价骨龄；使用 bayley 和 pinneau 法对每名病人预测两次成年身高：骨龄提 前生活年龄 1 岁及以上使用加速女孩表(pah-bp)，对于骨龄与 ca 在 1 岁以内的 女孩使用一般女孩表(pah-bpav)，也与 kauli et al.所提示的一样，无论骨龄 提前多少，对所有病人也都使用一般女孩表预测成年身高。以性别调整的父母身 高中值计算靶身高（th）。
以体重除以身高的平方计算 bmi，并以年龄 sds 表示以双能 x 线吸收法在 l2-l4 水平上测量腰椎整块骨（皮质骨和小梁骨）的 bmd，其数值使用扫描的椎骨面积修正，表示为 bmd（g/cm2）。使用双能 x 线吸 收法得出的数据计算腰椎体积 bmd（vbmd），以 g/cm3 表示，将椎体作为椭圆柱体，由侧面扫描的骨矿物质含量（g）除以椎体体积（m3 ，计算方法= p×宽/2× 深/2 ×高），以减小骨体积的混淆影响。
统计分析
以平均数和标准差表示数据。使用t检验评估统计分析结果。使用pearson 相关系数确定两参数之间的关系。p<0.05 为显著性水平。
结果
在第一次观察时，平均 ca 和 ba 分别为 6.5±1.5 岁和 9.1±2.3 岁；在开始 治疗时 ca、ba、身高和 bmi 分别为 8.4±1.5 岁、11.1±1.6 岁、134.8±9.3 cm 和 18.5±2.4 kg/m2；在 gnrha 治疗 4.2±1.6 年达到的成年身高为 159.8 132.5px。 因为治疗前的 pah 为 154.2±132.5px（发育加速表）和 150.1±127.49999999999999px (bp 发育一 般表)，所以治疗对 ah 的增加分别为 5.1±112.5px
和 9.5±114.99999999999999px。ah 高于 th(p < 0.01)。ah 与几个参数之间的回归分析表明（表 3），与 th、治疗开始和治疗结 束身高、治疗开始前后身高的 pah 正相关，与治疗持续时间无相关，与其它作者 的研究相一致。
为研究生长结果是否会受到青春期开始年龄的影响，我们将受试者分为两 组：组 1 的 ca 小于 7 岁（n=44），组 2 的 ca 大于 7 岁（n=43），发现两组的 ah 和相对于预测成年身高增加的差异无显著性（表 2）。
87 名治疗女孩与 32 名类似未治疗的对照组女孩的比较表明，未治疗女孩的 ah 与治疗女孩相比显著较低(5.4 cm)、也显著低于 th(4.3±142.5px；p < 0.01) 和 pah（一般预测表约低 150px；加速预测表约低 125px,p<0.001，表 1）。
因为儿童的 bmi 与年龄有关，所以既以全组，也以 7 岁前后开始的两组进行 分析，观察到治疗过程中的显著增长。但是在治疗开始时，年龄 bmi sds 为 0.39±0.8，在治疗结束时 0.41±0.9，几年后为 0.44±1.0，未发现显著性差异， 并非所有病人超重或肥胖（开始治疗时分别为 14.3 和 9.1%；在治疗结束时和几年后的成年身高时都为 11.7%）。 除个别数据外，我们观察到，虽然在治疗全过程中 bmi 百分位数或 sds 保持不变，但 bmi 基本上是增长的。而且，在治疗结束时超重或肥胖的病人处于开始时的相同位置上。回归分析表明，治疗结束时与开始治疗时的生活年龄 bmi sds 正相关(p < 0.001；r = 0.332)。
在 87 名病人中有 67 名评价了 bmd。在治疗结束时，平均 bmd 和 vbmd 分别 为 0.82±0.01 g/cm2 和 0.135±0.03 g/cm3，二者均显著低于对照组(1.001± 0.11 g/cm2 和 0.143±0.03 g/cm3, p < 0.001)。在性腺活动完全恢复后，平均 bmd 增加到 1.000±0.11g/cm2，与对照组(1.015±0.11g/cm2)无显著性差异；同样 vbmd 增加到 0.165±0.01g/cm3，与对照组(0.166±0.02g/cm3)也无显著性差异。
治疗过程中的 lhrh 试验后血浆 fsh 和 lh 受到抑制，显著低于治疗前(lh 峰 0.6±0.7 对
24.2±28.3iu/l；fsh 峰位 1.6±1.0 对 13.2±7.1 iu/l, 二者 p< 0.005)。在治疗后 1 年时，lh 峰和 fsh 峰分别回升到 30.3±16.0 和 11.5±11.9 iu/l(p < 0.005)。治疗过程中雌二醇水平(8 ± 2.8 pg/ml)显著低于治疗前 (26.9±5.5 pg/ml；p < 0.001)，在治疗停止后 1 年上升到 64.9±13.6 pg/ml(p< 0.001)。
卵巢体积由 2.8±32.5px3 下降到治疗中的 1.9±25px3，增加到 5.4±3.2 cm3 (p < 0.001)；治疗过程中子宫长度无变化(4.6±0.8 cm)治疗后 1 年时增加到 6.7±0.9 cm (p < 0.001)。在平均年龄 13.6±1.1 岁时（停止 gnrha 治疗后0.9±0.4 年）出现月经初潮。月经史表明，82 名病人有规律的月经周期，其余5 名因高强度的运动而月经稀发，在降低运动强度后的 2-3 年内问题得以解决。6 名女孩怀孕并正常分娩了后代（图 1 和图 2）。
讨论
icpp 是 6-8 岁 cpp 女孩最常见的病因。因为这些病人代表了相对同类的人群，所以可比器质性 cpp 更准确地评价使用 gnrha 治疗对成年身高的影响。
作为整体，87 名病人的 ah 达到或超过了 th，显著高于治疗前的 pah。与治 疗组相比，未治疗组女孩所达到的 ah 低 125px 左右，也比她们的 th 低 100px，与一 般预测表的 pah 相比增加无显著性，与发育提前预测表的 pah 相比无增加。
我们的结果证实，在 7 岁前与 7 岁后开始发身女孩之间，ah 减治疗前 pah 的身高增加差异无显著性。根据意大利仍然使用 8 岁作为诊断性早熟界值年龄的情况来看，可以 7 岁上下分组。当然，在 5-6 岁以下的儿童治疗效果更显著，其 身高潜力可恢复到 th 范围内。所观察到这些病人对 gnrha 生长反应的极端可变性提示，在决定是否应当治疗时，应当考虑除生长学以外的其它因素。 治疗中和治疗后的 bmi 的形式仍然是存有争议的问题。某些作者报告自始至终显著增长，有的作者甚至报告了治疗开始阶段 bmi 下降。与其它研究报告相比，我们样本中的超重和肥胖者数量较少，我们观察到，除了个别数据外，bmi 总体 上是增长的，尽管仍然处于相同的百分位数或 sds 位置上。而且，在治疗结束时 超重和肥胖病人所处的位置与治疗开始时相同。总之，gnrha 未导致显著地 bmi 增长。
以前研究证明卵巢活动抑制是开始治疗 1 年后 bmd 下降的原因。我们观察到停止治疗几年后达到 ah 时，卵巢活动完全得以恢复，矿物质含量完全恢复，达到骨量峰值。得出结论为，治疗过程中 gnrha 抑制了矿物质含量的获取，但治疗后矿物质含量恢复。
未观察到有关的副作用（皮疹、过敏反应）。由促性腺激素和雌二醇水平或子宫长度和卵巢的完全发育，提示所有病人的下丘脑-垂体-性腺轴再活化。与其他作者的观察一样，在治疗结束后 1 年左右出现初潮，并有规律的月经周期，6 名女孩怀孕正常分娩了后代。
治疗导致生长和骨成熟速度下降，但生长速度也受到性腺外激素（肾上腺）、营养和遗传因素的影响，身高的预测也应小心方法的不准确性，所以成年身高的 增加不是 gnrha 治疗的全部目的。青春期发身进展速度、取决于个人敏感性的心 理学问题、线性生长损失数年的 7 岁以下开始年龄似乎是决定受累 icpp 女孩以 gnrha 治疗的主要因素。
此外，我们的经验提示，不能确定固定的停止治疗的尺度（ba,ca，身高速 度减慢）最好是考虑每个人对身高的满意程度、顺从性和生活质量，包括与其同伴同时出现性征发育。
总之，对 icpp 的 gnrh 治疗是安全的，对生殖系统、bmd 和 bmi 的影响是可逆的。对于生长，有助于达到接近 th 的 ah，但个体反应的可变性提示应当选择 除身高增长之外的其它参数，特别是在 8 岁以上开始青春期发身的女孩。
原标题为：《以促性腺激素释放激素类似物治疗的 87 名特发性性早熟女孩的长期观察：对成年身高、体重指数、骨矿 物质含量和生殖功能的影响》
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