芳香族 l-氨基酸脱羧酶缺乏症(aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency，aadcd)是一种罕见常染色体隐性遗传神经代谢性疾病[1]，男女发病 比例为 4∶3，亚洲人好发[2]，尤其是中国及日本。aadcd 是一种早发性疾病，最 早可在新生儿期出现临床症状，且 aadcd 是临床上少数有靶向治疗的遗传罕见 病，早发现、早诊断并给予有效的治疗非常重要。国际神经递质相关疾病工作 组(intd)于 2017 年在国际罕见病学术期刊在线发表了《芳香族 l-氨基酸脱羧 酶缺乏的诊断和治疗共识指南》，给出了基于共识指南的推荐意见，便于指导 该类患者的诊疗和长程管理。现主要根据该共识对由于芳香族 l-氨基酸脱羧酶 (aadc)缺乏所导致的临床症状及治疗进行解读。
1 发病机制
单胺类神经递质包括血清素和儿茶酚胺(多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺 素)，这些化合物具有多种功能，包括对神经运动功能的调节，心血管、呼吸和 胃肠道功能的控制，对睡眠、激素分泌、体温和疼痛也有调节作用[2]。而 aadc 在单胺类神经递质的合成中起重要作用(图 1)，其是一种依赖吡哆醛磷酸盐的 酶，能将左旋多巴转化为多巴胺、5-羟色胺转化为血清素。单胺类神经递质的 分解代谢促使血清素生成 5-羟基吲哚乙酸(5-hiaa)，多巴胺生成高钒酸 (hva)，去甲肾上腺素生成 3-甲氧基-4-羟基苯乙炔乙二醇(mhpg)。
图1 单胺类神经递质的生物合成和分解代谢及芳香族 l-氨基酸脱羧酶缺乏代谢阻滞 figure 1 monoamine neurotransmitter biosynthesis and catabolic metabolism and aromatic l |
-amino acid decarboxylase lack of metabolic block aadc 活性降低导致单胺类神经递质的产生减少，并导致其前体 5-羟色氨酸 和左旋多巴的沉积，同时也导致了左旋多巴甲基化的产物 3-甲基多巴的沉积。 单胺类物质的分解代谢障碍导致 5-hiaa 的生成受到干扰，鉴于单胺类化合物在 激素分泌功能中的作用，可导致内分泌功能障碍。 aadcd 的临床表现由大脑和周围神经系统中单胺类神经递质缺乏所致。多 巴胺水平降低导致运动障碍[3]，去甲肾上腺素和肾上腺素缺乏导致自主交感神经 功能障碍，而血清素缺乏则与睡眠障碍有关。然而，有些表现不能归因于特定 的神经递质缺陷，如认知障碍和行为发育迟缓等。 |
2 临床表型
2.1 主要临床症状
aadcd 主要是由于 aadc 缺乏引起血清素、多巴胺、去甲肾上腺素及肾上腺 素等神经递质的代谢紊乱所致，临床上主要表现为肌张力低下、运动障碍(眼周 危象、肌张力障碍、运动减退)、发育迟缓(运动发育、认知发育及语言发育迟 缓)和自主神经症状(上睑下垂、出汗过多、鼻塞)[4](表 1)。根据发育迟缓及运 动障碍的严重程度，aadcd 可以分为轻度、中度及重度[5]。
表1 芳香族l-氨基酸脱羧酶缺乏症的主要临床表现 (例) |
table 1 the main clinical features of aromatic l-amino acid decarboxylase (case) 2.2 次要临床症状 部分 aadcd 患者可以出现癫痫发作[1]、行为异常(主要表现为易怒、过度哭 泣、烦躁不安[6]、自闭症特征[7])及睡眠障碍(失眠、嗜睡及严重的睡眠呼吸暂 |
停)。 胃食管反流和进食困难。部分患者还可出现间歇性低血糖症状[8]。 |
2.3 表型谱 aadcd 是由于 ddc 基因纯合突变或复合杂合突变所致的一种罕见的常染色 体隐性遗传的遗传代谢性疾病，ddc 基因位于 7p12.2-p12.1(omim 107930 #)。 到目前为止，已报道 50 多种引起该病的 ddc 基因变异:39 种替代变异、2 种无 义变异、5 种缺失变异、1 种插入变异和 4 种剪接变异[6]。但仍不能建立明确的 基因型/临床表型相关性，其中发现以下几种变异体与临床表现有关:(1)剪切 位点突变:基因组 dna 测序显示，在第 6 外显子的 30 个外显子-内含子交界处 发生了突变，导致患者及其母亲的供体剪接位点 ddc 基因发生剪接错误(ivs6 4a>t)。在这种预测程序中发现的内含子剪接位点突变，可能导致潜在的 ddc 基 |
因发生异常剪接和蛋白产量下降或蛋白异常生产。(2)复合杂合突变:变异 p.(ivs64a>t)，变异 p.(r285w)，c.(853c>t)[9]。有证据表明，在 2 个具有不 同 l-dopa 结合位点变异的家族中，基因型与治疗反应存在相关性，如纯合子 p.(g102s)，c.(304g>a)的患者在使用左旋多巴治疗后肌张力低下和运动障碍得 到改善[10];p.(r347q):(r160w)，c.(1040g>a);(478c>t)的患者对左旋多巴治 疗的反应良好。 |
3 实验室检查
3.1 遗传学检测
遗传学检测发现 ddc 基因突变是诊断 aadcd 的金标准。因此，在临床工作 中发现肌张力低下、运动障碍、发育迟缓的患儿应尽早进行遗传学检测，以便 早期诊断，并给予有效治疗，这对改善 aadcd 患儿的预后极其重要。
3.2 酶活性和激素水平测定
根据 aadc 在血清素和儿茶酚胺的生物合成和分解中的作用机制及基因表型 可以通过以下实验室检查来协助诊断，即脑脊液检测[其中 5-hiaa、高香草 酸、苯乙醇水平降低[5,11]，3-甲基多巴(3-omd)、左旋多巴、5-羟基色氨酸水平升 高具有诊断价值](图 1)、血浆中 aadc 活性测定[12](血浆中 aadc 酶活性水平下降 对 aadcd 有诊断价值)和杂合子遗传诊断或导致 ddc 变异的纯合子疾病基因的检 测[6](绝大多数 aadcd 患者中可以通过基因确认)。
血液中儿茶酚胺代谢物的测定在常规临床实践中并不实用，因为其既不能 用于诊断，也不能用于排除诊断，但其中 3-omd 水平的测定可进一步用于新生 儿筛查[13]，做到早期诊断。尿中尿钒酸(vla)水平升高，可以考虑诊断 aadcd。 但结果正常也不能完全排除诊断，因为肾脏内的 aadc 活性非常高，足以形成多 巴胺及其代谢产物[13,14,15]。褪黑素是由血清素形成的，预计在 aadcd 中会减少。 从理论上讲，这可以作为 aadcd 诊断的指标之一。
3.3 影像学检查
头颅磁共振成像(mri)和脑电图均不作为 aadcd 患者常规检查手段，但是针 对神经发育迟缓患者，以及在 aadcd 患者出现意外偏差时应考虑行头颅 mri 检 查;怀疑存在癫痫时也应考虑行脑电图检查[7]。
4 治疗
aadcd 治疗总的原则是循序渐进，剂量先低后慢，停药/逐步停药。常采取 多种药物治疗，选择性多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂为一线治疗药
物，可加用抗胆碱能药物、褪黑素、苯二氮 类药物和肾上腺受体阻滞剂对症
支持治疗。多学科团队的参与是 aadcd 患者治疗中必不可少的。
4.1 推荐的药物治疗方法
根据 aadcd 的发病机制及病因，目前主要的一线治疗药物主要有维生素 b6 类吡哆醇、5-磷酸吡哆醛及多巴胺受体激动剂多巴丝肼、罗匹尼罗、罗替戈汀 等，具体药物、使用方法及剂量见表 2。
表2 芳香族 l-氨基酸脱羧酶缺乏症推荐药物及剂量 table 2 recommended drugs and doses in aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency 4.2 辅助治疗 |
尽管目前还没有关于 aadcd 辅助医疗方面的相关报道，但多学科的方法包 括物理治疗、语言治疗、职业治疗、喂养和营养评估等(神经)心理治疗和支持 对促进发育和预防并发症的发生必不可少。 |
aadcd 的基因治疗目前正在研究中。临床试验结果将决定未来是否会进一 步实施这种有希望的治疗方法。
5 并发症
从病理生理学角度来看，由于组织胆碱能受体缺乏和自主神经功能紊乱导 致 aadcd 患者出现心脏并发症，如心动过缓[16]、心脏骤停[12]等，所以应在有条件 的医疗机构进行定期的心脏筛查(包括心电图和超声心动图)及临床评估。
严重运动损伤的 aadcd 患者会出现骨骼系统的并发症，少数患者会出现肌 肉挛缩[10,17]。专家建议在当地有条件的医疗机构进行多学科的随访及治疗，包括 臀部和脊柱的 x 线片检查及康复锻炼治疗。
由于 aadcd 患者存在进食、吞咽障碍、活动能力下降及反复住院治疗的情 况，该类患者将会发生致命性的感染。鉴于 aadcd 患者免疫功能降低，专家建 议在感染期间对患者进行严密监测，有条件的情况下也可接种疫苗。
6 随访及预防
aadcd 患者应至少每年由有运动障碍或神经代谢疾病治疗经验的儿童神经 科医师诊治，最好是有多学科的参与。可以通过测定羊水中的 3-omd、5-羟色 氨酸和 l-dopa 的含量来进行产前诊断，但最可靠的方法是对绒毛膜绒毛或羊水 细胞进行遗传分析。专家建议 aadcd 患者都要有一张急诊卡，包括关于 aadcd 的简短信息、可能的并发症及避免这种疾病的药物。
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