前言
家族性限男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，fmpp)由lh受体活化突变导致非促性腺激素依赖性间质细胞（leydig）同性过早分泌睾酮所引起的一种疾病。受累男性通常在1-4岁青春期发身发育，生长迅速，生长板成熟，逐渐男性化。如果不治疗，fmpp可导致行为紊乱，骨骺过早融合和成年矮身高。
已经提出了两种治疗fmpp的方法：酮康唑，这是一种p450细胞色素抑制剂，能够抑制肾上腺、睾丸雄性激素的生物合成；或是采用抗雄性激素药物在受体水平上对抗雄性激素的作用，并结合使用芳香化酶抑制剂，来阻断雄性激素向睾酮的转换。在这两种情况下，可能出现促雄性激素轴继发性激活，而需要增加gnrh激动剂治疗。酮康唑的主要副作用是严重肝中毒的可能性。抗雄性激素药物与芳香化酶抑制剂结合使用可引起顺从性的问题，氟他胺可能引起肝中毒。此外，这些药物治疗方案对于血清睾酮激素水平无影响，必须通过监测生长、骨成熟度、男性化和性行为来间接评价有效性。
在本研究中，我们报告以酮康唑治疗5-10年并追踪至成年身高的5名fmpp病人的结果。
病人和方法
病人
在我们治疗中心追踪的所有同代5名fmpp病人参加研究，其特征见表1和表2。所有病人都有家庭fmpp病史，以前鉴别出lh受体活化突变：3名为m398t，两名为i542l。1号病人的突变由父亲、2-4号病人（兄弟）由母亲遗传。靶身高可能低估了1号病人，他的的父亲身高169，在10岁左右青春期开始，其未受累的兄弟身高174cm。其外祖父也可能受累，身高160cm。
治疗
使用200mg片剂的酮康唑，开始剂量的中位数为19 mg/kg·d（范围13.8–24），以后根据睾酮水平调整，最大剂量700 mg/d ，相当于23mg/kg·d (范围, 19.8–26)。大体上，如果睾酮水平在0.5 ng/ml以上，每天酮康唑剂量增加100mg。总剂量的中位数为16.2 mg/kg·d，治疗持续时间中位数为6.2年（范围5.5-10.4）。通知家庭存在糖皮质激素缺乏或肝损害风险。在治疗的头6个月中每2个月一次，然后每年或每2年一次监测肝脏酶和血浆皮质醇、acth水平。
方法
将每次测量的身高、体重和生长速度标准化，使用greulich and pyle方法评价骨龄，以bailey-pinneau方法预测成年身高。当生长速度小于1cm/yr和16岁（成年身高的98%）以上时认为达到成年身高。按照以前报告的方法测量促雄性激素、睾酮、皮质醇和acth。通知本人及其家庭治疗的研究性质，按照地方伦理委员会规定知情同意。
统计分析
以中位数表示数据（四分位数范围，iqr）。使用重复测量的anova方法评价随治疗的变化，p<0.05为显著性水平。使用sas软件进行统计。
结果
fmpp病人的特征
出现症状的年龄在2.3-6岁，在3.6-6岁开始酮康唑治疗。3、5号病人是在家庭筛查中被检测出来。所有病人都有生长速度的加速生长(sds范围, 3.8–7.8)，并有不同程度的阴毛初现和睾丸体积的增长(范围 7–11 ml；表1)。所有病人都有非促性腺激素依赖性的睾酮分泌（表1）。1号病人曾以gnrh激动剂短暂治疗，对睾酮水平无任何的影响。
生长速度、骨龄和成年身高
在治疗的第一年，生长速度由12cm/yr（2.8）下降到6（3.5）cm/yr，第二年下降到4.6cm/yr（2.1），其后保持稳定。在治疗的第一年，生长速度sds由治疗前的5.8（2.8）下降到0，此后保持稳定。除5号病人外，治疗前骨龄提前非常显著，在治疗的第二年以后骨龄减生活年龄的差值下降（图1）。成年身高的中位数为-0.3（2.3），所有病人在正常范围之内(–1.7至 1.1 sds)。与治疗前预测成年身高相比(173 [14] cm 与165 [12] cm；p < 0.01)，而与靶身高相似(175 cm [9]；表2)。
临床与内分泌变化
在治疗过程中，所有病人的睾丸体积和阴毛发育等级稳定。治疗前睾酮水平处于青春期范围之内(5.6 [3.4] ng/ml；19.6 [12.2] nmol/l)，在酮康唑治疗的第一年下降到0.2 [0.5] ng/ml (0.7 [1.7] nmol/l)，在治疗过程中保持在低水平上(p < 0.01；图2)。治疗中总计测量58次睾酮，其中39次（68%）低于0.5 ng/ml (1.7 nmol/l)，9次（15%）在0.5–1 ng/ml (3.5 nmol/l)，10次（17%）在1 ng/ml以上。睾酮升高的数值大部分发生在年龄较大的儿童，特别是4号病人在gnrh激动剂治疗前。在停止酮康唑治疗后睾酮水平迅速增长到4 [0.6] ng/ml (14 [2.1] nmol/l)。
在治疗前，所有病人对gnrh的lh反应不敏感(0.5 [0.8] iu/l)。在治疗中，约在10岁以前，lh峰值具有维持在青春期前水平的倾向（我们使用5–7 iu/l作为促性腺激素轴激活的阈值），所有病人都无促性腺激素轴过早激活的明显表现（图3）。值得注意的是，在规律监测的病人中约在11-12岁时gnrh刺激的lh峰值增长。4号病人在11.4岁时lh峰值为7.9 iu/l，骨龄成熟加速，这是唯一在13.7岁之前使用gnrh激动剂治疗的病人。在停止酮康唑治疗后，3名病人gnrh刺激的lh峰下降，而血浆睾酮水平增长，说明再次出现与lh无关的睾酮生成。
耐受性
3号病人在治疗15个月后肝脏酶类增加，天冬氨酸转氨酶水平69 iu/l（正常值的2倍），丙氨酸转氨酶水平102 iu/l（正常的2倍），但无临床症状。治疗持续，在6个月内肝脏酶类正常。其它4名病人多次的肝功能测定正常
2号病人在开始治疗时血浆acth水平增加到347 pg/ml，血浆皮质醇在正常范围之内(在0800点为21 µg/dl)。通知病人父母在应激情况下下给以氢化可的松，在6个月中血浆acth水平下降到14 pg/ml。在研究中其他病人acth和皮质醇水平正常。
讨论
就我们所知，这是第一项关于在成年身高之前以酮康唑治疗的fmpp病人的报告。这种治疗是完全能够耐受的、有效地长期抑制睾酮生成，达到了正常的成年身高。
我们病人的成年身高在正常值和靶身高范围之内。成年身高超过治疗前预测成年身高的5-13cm。2号和3号病人成年身高165cm(–1.7 sd)，睾酮的抑制与其它病人相似，但治疗较晚（6岁），他们的身高可能受到父母身高的影响(父亲, 183 cm；母亲,155 cm)。虽然fmpp少见，但我们研究的主要缺点是病人的数量较少，并难以继续追踪。此外，我们不得不依赖于与预测身高的比较。但是，未治疗的fmpp病人身高非常低，在最近的一项综述文献中平均在159 ± 8 cm。因病人数量很少，无法考虑安慰剂对照或与其它方法进行比较。文献中很少有fmpp长期治疗结果数据，bertelloni et al.报告一名病人在以酮康唑治疗3年后，成年身高为–2.2 sds；holland报告在治疗1.5年一名病人的成年身高为154cm。以安体舒通和睾内脂治疗6年使生长速度正常化，骨成熟速度下降，预测的成年身高增长，但无成年身高数据。这种结合治疗完全能够耐受，但治疗的监测是间接的，然而，血清睾酮可用于酮康唑治疗的监测控制，在我们的病人中68%的测量值在0.5ng/ml以下。
外周病因性早熟病人的中枢促性腺激素细胞成熟加速。在酮康唑治疗中，也曾在16名中的7名病人报告了这种现象，但在我们5名病人中没看到。在以安体舒通/睾内酯治疗时，10名病人均提前出现了中枢性性早熟，并以gnrh激动剂治疗。这种明显的差异至少部分是因为睾内脂对抑制雌性激素水平和雌性激素对lh分泌负反馈的影响。但是，也可能存在不同研究的药物剂量和效力的原因。仅根据复杂的性腺和睾丸雄性激素、及其芳香化衍生物、促性腺激素轴青春发育成熟之间相互影响的临床表现，我们不能得出相关机制的结论。
fmpp是由lh受体不同活化突变所引起的遗传性异类疾病，对于酮康唑可能有不同的反应。例如，d578y突变强力激活与过早出现严重睾丸中毒表型有关，对酮康唑治疗表现抵抗。m398t突变有不完全外显率。因此，在应用我们的研究结果时应当小心，不能应用于所有lh受体突变的病人。
酮康唑的主要副作用是肝损伤。虽然已有immunoallergic机制的讨论，但个人的特质是主要的机制。在接受平均200mg/d酮康唑的成年人，出现轻微、无症状和可逆血清转氨酶升高的发生率在5-17%，2.9%的发展为肝炎。导致肝炎的主要风险因素出现在较大年龄上，尽管在继续治疗，但这些无症状的肝损伤病人的异常生化变化通常逐渐恢复正常。严重的肝损伤很少见，酮康唑致死仅发生在一名有严重肝损伤而继续治疗的病人。在fmpp儿童，曾经报告有一名以高剂量(1200 mg/d)治疗1年，然后以低剂量继续治疗的病人出现了严重肝损伤的案例。bertelloni et al.报告的两名病人中，有1名出现暂时的血清转氨酶升高，而在holland的报告中未检测到肝损伤。在我们的病人中，未出现酮康唑肝中毒的问题，仅一名病人出现血清转氨酶轻微的、暂时的无症状升高。目前建议为，酮康唑治疗中肝损伤风险筛查包括定期监测血清转氨酶，只有在出现肝中毒和/或高胆红素血症时终止酮康唑治疗。但是，某些报告建议，如果血清转氨酶增加到正常上限的3倍以上时，停止酮康唑治疗，我们也建议使用这种方法。
总之，在我们研究的fmpp病人，酮康唑完全能够耐受，能够有效抑制青春发育征兆，增加的成年身高显著高于治疗前预测身高。我们建议酮康唑可用于fmpp的初治，在最初的3-6个月内监测睾酮水平可证明其有效性。在反应较差的病人，增加酮康唑剂量时应当小心，因为增加了肝损伤的风险。然后，可考虑另一种治疗选择，例如结合使用抗雄性激素药物和芳香化酶抑制剂。
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