前言
矮身高是转诊至儿科内分泌医生的最常见的原因。许多病人无可鉴别的医学异常，被分类为特发性矮身高（iss），对于大部分病人遗传变异是基础病因。矮身高是众所周知的儿科乳糜泻（celiac disease，cd）的特征。最近的研究认为，cd是比生长激素缺乏更为普遍的儿童矮身高病因。在另外一些研究中，发现某些矮身高病例患有cd而无典型的胃肠症状。此外，一些研究提出cd与生长激素缺乏之间存在关联。cd的诊断依赖于小肠活检样本中空肠粘膜平坦或几乎平坦，并在无麸质饮食后粘膜再生。未治疗的cd病人循环系存在抗麦醇溶蛋白抗体，甚至在无症状病人，肌内膜抗体(antiendomysium, anti-ema)也是可靠的筛查cd的试验。免疫荧光检测方法存在很大的观察者间的误差，在技术上难以解释。此外，普遍使用猴食道组织作为底物，而且检测费时。转谷氨酰胺酶（ttg）抗体也有高度敏感性和特异性，通过酶联免疫吸收法(elisa)可检测对ttg的iga抗体，用来筛查抗体比ema试验更容易。本文的目的是在104名无特定病因的iss儿童，前瞻性评价cd的临床和组织学实验室特征，以及抗麦醇溶蛋白和ttg抗体的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值（ppv和npv）。
材料与方法
受试者为2003-2005年在阿瓦士大学医院就诊的总计104名（55女，49男）iss儿童，以性别和年龄调整后的身高小于2nd百分位数，但无特定病因，年龄范围在2-18岁。就诊时记录所有病人的身高、体重和身高别体重，并且病人及其父母回答cd特定问卷来搜集资料，由医院内分泌科室追踪所有儿童，并经过广泛的内分泌疾病阴性调查：血清电解质和葡萄糖、出汗试验、总蛋白和白蛋白、免疫球蛋白a（iga）、肝和肾功能检验，以及促甲状腺激素、自由甲状腺素和生长激素的测定。
排除所有已知导致生长延迟的疾病，例如糖尿病、血液学和肝脏疾病、肾脏疾病、胎儿生长障碍、骨代谢疾病和染色体异常。在未发现矮身高病因时，进行血清iga 抗-ttg抗体和iga 抗麦醇溶蛋白抗体（aga）。aga由商用elisa测定方法测量，使用1：100的稀释血清，结果以au/ml报告，iga aga ≥ 20 au/ml为阳性。使用商用elisa药盒测量抗-ttg抗体，1/10的浓度为阳性。使用内窥镜钳获取所有104名病人的肠活检样本。在十二指肠的二分之一和三分之一部分取4-6个活组织样本，以福尔马林固定和苏木精和曙红染色。以光学显微镜分析载玻片，并由有cd经验的病理学家证实。根据marsh的标准分类粘膜损害：（1）0型，正常粘膜，渗透损伤前；（2）1型，粘膜结构正常，上皮淋巴细胞侵润，渗透性损伤；（3）2型，肥厚性肠隐窝，上皮淋巴细胞侵润，增生性损伤；（4）3型，典型的平坦粘膜，破坏性损伤。研究方案由法学医院伦理委员会审查批准，由儿童的父母得到知情同意书。
统计学分析
以平均数±sd报告数据。使用非配对t检验进行统计分析，显著性水平为p<0.05。
结果
cd病人最常见的症状是腹泻（n=13），然后腹部疼痛和腹胀（n=3）；而且受累cd的病人与无cd的病人临床症状无差异。在两名病人（5.7%）检测出有家庭cd病史。在诊断时，cd病人组平均体重37.9±13.1，平均身高137.6± 13.1。在这一组病人中，发现> 2 sd和> 3 sd矮身高的病人分别有30名（85.7%）和（14.3%）（p > 0.05，表1）。
在104名iss病人进行了小肠活检。69名病人的十二指肠粘膜组织学正常，组织学分析异常的有35例（33.6%）
组织学分析结果如下：（a）35名病人中15名有正常的粘膜结构，上皮淋巴细胞侵润；（b）15例有肥厚性肠隐窝，上皮淋巴细胞侵润和部分绒毛萎缩；（c）5例表现出几乎全部或全部绒毛萎缩（图1）。
因此，在本研究中iss病人中的cd诊断发生率为33.6%（104名病人中有35名）。在80%（n=28）和88.6%(n=31)的病人分别发现iga aga和i iga ttg抗体。在所研究的iss病人中，对cd的ttg抗体特异性和阳性预测值(ppv)分别为94.2%和88.6%。表2说明了阳性和阴性iga aga和iga ttg抗体与cd组织学证据之间的关系，iga aga:敏感性80%，特异性88.4%，ppv77.8%，阴性预测值（npv）89.7%；iga ttg抗体：敏感性88.6%，特异性94.2%，ppv88.6%，npv94.2%。内窥镜特征汇总于图2.
讨论
在普通人群筛查cd的发生率在1:300至1:100。约50%的儿童完全无症状，仅根据这些数字，某些专家提议对所有的成年人和儿童进行cd筛查。在一项未特意针对cd的英国矮身高人群研究中，cd的发生率为2:180。在无症状的矮身高儿童的cd调查研究中，发生率增长到2%-8%。当其它矮身高病因被除后，发生率高达59%。虽然以前认为伊朗的cd发生率很低，但最近的几项报告澄清了这种误解。shahbazkhani报告，健康的伊朗献血者中麦醇溶蛋白敏感性的最小发生率为1/166。但是，这些报告都是针对了有典型表现的cd。
我们在一组2003-2005伊朗西南部矮身高儿童，应用最新的诊断cd方法进行了前瞻性调查研究。尽管1/3以上的病人在儿童期有cd临床症状表现，但多年来未能确诊这种疾病。过晚的诊断可能导致矮身高和降低女性的生育力。
在过去的20年中，cd的临床状况发生了相当大的变化，目前典型的cd病例百分比以减小，而大都为非典型形式或者说无症状的cd。尽管cacciari et al发现成年期开始出现症状的病人身高正常，但矮身高是公认的cd并发症。只有在儿童期出现症状的病人成年身高较矮。本研究在104名iss病人中证明了cd（n=35）的发生率和临床特征。年龄的范围在2-18岁，诊断的平均年龄16.9岁，与mäki et al研究结果相似。症状出现年龄可能改变了临床状况，cd较早开始的病人有典型的临床症状，而延迟开始的病人无症状表现，例如矮身高。
根据我们的结果，经活检证实的iss儿童的cd发生率为33.6%，因此证明应当在所有矮身高儿童筛查这种疾病。在其它研究中，患有cd的iss病例比例范围在18.6%至59.1%。cd病人生长延迟的机制尚不完全了解；曾经提出营养不足，特别是锌的缺乏、低血清生长调节素活性、生长激素分泌缺陷等基本机制。在文献中已经证明，cd与自体免疫疾病，例如i型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病和sjögren综合症之间的联系，但在本研究中未检测出这些疾病。遗传因素决定了cd的易感性，这已由同一家庭出现多例cd病人而得到证实。在一级亲属中cd的发病率约10%。在本研究中兄弟姐妹的筛查表明，仅两同胞有cd（5.7%）。本研究所使用的测试抗体为iga aga和iga ttg，因为cd与总iga缺乏有关，所以也检测了总iga水平，研究结果证明抗肌内膜抗体和抗-ttg抗体对于cd的诊断有高度灵敏性和特异性，并与未治疗病人的绒毛萎缩相关，但在iga缺乏病人出现了假阴性的结果。空肠活检仍然是诊断cd的金标准，而非本研究病人所研究的cd血清学和组织学参数。血清学检验的敏感性是可变的。在我们的病人，ttg抗体检验对于cd的诊断有较高的敏感性和特异性。我们也检验的iga缺乏，发现所有病人都有正常的iga数值，然而这些阴性结果并不能够排除cd。shamir et al使用多种血清学方法来诊断无活动的cd，证明仅使用任何血清学血清学指标，包括荧光免疫测定的ema抗体，都低估了cd的发生率。我们发现7例部分绒毛萎缩的病人有正常aga，其中的4名也有正常的抗-ttg抗体。抗-ttg抗体似乎更具特异性，但对cd的诊断两者都有一定的局限性。我们的数据支持了这样的观点，即单一种检测或指标不能鉴别所有的患cd和iss的受试者。
cd的组织学结果表现出由1型的粘膜损伤至4型的所有绒毛萎缩的型谱。在35名cd者中，有15名（cd病例的42.9%）有轻微的粘膜异常而无绒毛萎缩，15名（cd病例的42.9%）有部分绒毛萎缩，4名（cd病例的10.3%）几乎全部绒毛萎缩，仅有1名cd病人（cd病例的2.9%）绒毛完全萎缩。根据组织学结果，如果我们将cd诊断限定在绒毛萎缩，那么我们研究的106名iss病人中仅有20例(所有病例的19.3%)，显然比一般人群更普遍。
总之，在iss病人cd流行的可能性很大。受累cd的病人与无cd病人的症状无差异。即使没有典型的临床症状，也应当对iss病人进行cd评价。通过测量抗ema iga或抗-ttg抗体和肠活检来检测所有iss儿童是重要的。
临床要点：33.6%的特发性矮身高儿童的基础病因可能是cd。建议在无内分泌异常的矮身高儿童的诊断中进行cd检验。
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