乳糜泻（celiac disease，cd)是一种免疫媒介的肠病，在遗传性易感个体由摄取谷蛋白而触发。易感cd的基因位于hla区域，称为hla-dq2 和 dq8基因型，在几乎所有的cd病人和一般人群中30%的个体存在这些基因型。
在欧洲和美国，cd是很常见的终生性疾病。在意大利学龄儿童中，cd发病率在1:230至1:106之间。此外，在儿科某些疾病人群中cd的发生率较高，这些疾病包括唐氏综合症（down’s syndrome）、特纳综合症（turner’s syndrome）以及威廉综合症（william’s syndrome）。在这些关联中，对唐氏综合症中的cd研究的最多，在意大利多中心研究中，这种疾病关联的发生率为4.6%。
在过去的几年中，因为广泛使用高敏感性和特异性的血清学检验方法，特别是是抗肌内膜抗体（antiendomysial, ema)和抗组织谷氨酰胺转移酶（antitissue transglutaminase, anti-ttg)抗体的使用，cd流行病学模式发生了很大的变化。虽然报告了高发生率，但由于儿童的广谱性和无临床症状，所以常常漏诊。在cd为非典型症状或临床沉寂期中，许多病仍然不能确诊，处于长期并发症的风险之中，例如骨质疏松、不育和癌。cd的典型症状以肠胃表现为特征，例如长期腹泻、腹胀，开始年龄在6个月至24个月之间，以及在食用含有谷蛋白饮食后。相反，cd也可能延迟出现于年龄较大的儿童（5-7岁），通常表现肠道疾病（例如，恶心、呕吐、反复的腹部疼痛）或肠外表现，例如矮身高、青春期延迟、铁缺乏和牙釉质缺损。在某些情况下，矮身高可能是唯一的症状，对这种病例通常难以诊断。某些作者曾经报告，有cd和矮身高、正常的生长激素释放、较低的生长调节素水平的病人。在我们内分泌科生长障碍病人中，最近发现3例与生长激素缺乏（ghd）有关的cd病人。
本研究的目的是进一步评价ghd和cd的关系，研究在意大利不同地区8所儿科内分泌中心筛查出的矮身高儿童中cd和ghd的发生率。
病人和方法
在这项回顾性多中心研究中，共计在意大利8个地区筛选出2-14岁的7066名（男4240，女2826名）矮身高儿童。为排除其他的矮身高病因，通过测量血清自由t4和促甲状腺激素（tsh），以及清晨和晚间皮质醇浓度，评价甲状腺和肾上腺功能。然后在所有受试者中筛选cd。测定血清ema和抗-ttg iga，对ema 和抗-ttg iga两次阳性的儿童进行胃肠道内窥镜检查，在十二指肠远端至少采集4个活组织样本检查。绒毛萎缩（marsh 3型）、侵润性变化（marsh 1型）、隐窝增生（marsh 2型）为cd组织学特征。
对分类为ema轻微阳性的儿童进行跟踪。在跟踪中儿童未开始无谷物蛋白饮食，在2-3个月的富含谷物蛋白饮食后，重复ema测定。如果ema结果再次出现阳性，则进行内窥镜检查，证实最终的诊断。
对生长障碍和ema血清阴性的矮身高儿童，在至少两次药物刺激后测定gh分泌。在矮身高、生长速度下降、骨龄延迟的情况下，血清gh<10 ng/ml的儿童诊断为ghd。所有cd病人开始无谷物蛋白饮食，每6个月追踪测试一次。在12个月的无谷蛋白饮食后，无赶上生长（生长速度–2.45 ± 1.42sd）的儿童进一步评价gh的分泌。
在cd诊断时，同时表现cd和ghd病人的基础生长学数据（平均数±标准差）为：身高–2.17 ± 0.44sds；生长速度 –0.74 ± 0.95sds；骨龄 5.65 ± 4.26岁；和 igf-i (ng/ml) 130.7 ± 78.8 ng/ml。
使用荧光免疫分析方法测量血清生长激素、ft4和tsh。应用间接免疫荧光法检测ema iga；用酶联免疫方法(elisa)测定血清抗-ttg iga，所有参加研究的中心都使用相同的elisa药盒。
结果
我们所研究的矮身高儿童如表1。对7066名矮身高儿童使用ema抗体和抗-ttg iga测定，然后对阳性病例进行肠道或组织检查，诊断出44名cd儿童（0.63%），但这些受试者并无胃肠道症状。在ema阴性儿童中，我们发现650名ghd儿童（9.2%）。
在16名（0.23%）儿童共患ghd和cd。在这一组病人中，有一名患唐氏综合症，一名患特纳综合症。共患ghd和cd的病人，尽管食用无谷物蛋白饮食并且逆转为ema血清阴性，但仍不生长，以0.25mg/kg剂量（每周注射6次）开始gh治疗。在生长激素治疗一年后这些儿童的生长速度得到改善，但仍需长期跟踪，以能估价这种治疗的真实有效性。
讨论
cd是遗传性易感个体因不耐谷物蛋白引起小肠损伤有关的慢性炎症疾病。
在矮身高儿童的诊断中，即使受试者没有肠胃症状也必须除外乳糜泻。在临床中cd被经常漏诊，因为仅有少部分cd病人有明显临床表现。幸运的是，在最近几年中，使用高敏感性和特异性的血清学试验-抗机内膜抗体和抗-ttg抗体可以鉴别非典型形式的cd，例如矮身高是唯一症状的儿童。这样诊断为cd案例数量的增加显著改变了这种疾病的流行病学。
与cd有关的矮身高病理仍然不清楚。在传统上，生长延迟被普遍归因于选择性营养不良。在无谷物蛋白饮食开始后，的确看到了身高生长速度的增加，特别是在无谷物蛋白饮食后的第一年。但是，赶上生长不总是完全的，可能是由于骨成熟度显著加速的原因。此外，正如本研究所证明，赶上生长不完全的儿童可能存在某些内分泌异常，例如ghd。因此，在开始无谷物蛋白饮食后生长迟缓未得到改善的儿童应当仔细进行内分泌检查，因为ghd是已完全了解的另一个矮身高病因，其特征为生长速度下降、骨龄延迟、药物刺激试验后gh分泌不敏感。
最近我们报告了3名共患cd和ghd的矮身高儿童，这些儿童仅在无谷物蛋白饮食及gh治疗后生长速度增加，提示了这两种疾病之间的可能联系。
在本研究中确定为矮身高的非选择性案例中，cd的发生率在0.31~3.77%，平均值为0.63%，与报告的意大利儿童的发生率非常相似。某些作者曾经报告了矮身高儿童中的较高发病率。但是因为没有以人体测量学或内分泌学鉴定矮身高，或没有根据espgan标准诊断 cd，这些报告的结果存在争议。对相同病人组，计算的ghd发生率为9.2%，而某些中心报告了约15~20%的更高发生率。在文献中报告的儿童ghd流行病学数值约0.02~0.03%，和我们的结果相比低许多。但我们计算的是矮身高人群中ghd 的发生率，而且参加研究的单位为第二线或三线水平的治疗中心，接收治疗已由其他医生筛查后的儿童。我们计算的ghd发生率与kaplowitz et al报告的身高低于平均数以下3 sd的矮身高儿童人群相似。
在7066名矮身高儿童里我们发现16名（0.23%）受试者同时有ghd和cd的儿童，现在他们以食用无谷物蛋白饮食和gh治疗，虽然尚需长期追踪，但他们的生长速度似乎已经得到改善。这些结果进一步支持我们以前对少数受试者的观察，证实非选择性矮身高儿童的cd和ghd之间可能存在关联。
有趣的是，在同时具有cd和ghd病人中发现一名down综合症和一名特纳综合症。以前研究曾经报告，某些遗传性疾病和cd之间存在关联，但是我们仅2名病人，例数太少不能证实这种观察。在唐氏综合症，仅根据临床表现不能检测出cd而漏诊。但是，清晰的证据表明，某些唐氏综合症受试者开始血清学检验为阴性，而在数年后的重复检验中呈现阳性。因此，建议对于患有以cd相关联但无症状的疾病的儿童，例如特纳综合症和威廉综合症，应进行血清学检验。
总之，在无谷物蛋白饮食后未出现赶上生长的cd病人应当评价gh的分泌。对于同时有cd和ghd的病人，在一段时期的无谷物蛋白饮食后应考虑gh替代治疗。
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