人类突变分析和基因敲除动物说明，igf-i为正常生长所必须。igf-i是gh作用的主要媒介因子。gh缺乏、营养不良、未经治疗的甲状腺机能减退或慢性炎症可导致igf-i缺乏。gh作用的缺陷，例如gh受体突变、信号转导子和转录激活子5b、或igf-i基因，通常都导致严重的igf-i缺乏。但在某些临床情况下，igf-i的缺乏并不严重，且无明显病因。在矮身高儿童的评价中，19-25%的接受gh刺激试验的儿童尽管有正常刺激的gh水平，但igf-i水平低于5th百分位数（或igf-i sds＜－2)。
在严重igf-i缺乏儿童，已经对重组人igf-i（rhigf-i）替代治疗进行了评价，并被批准其为适应症（美国，身高sds≤-3和igf-i sds≤-3；欧盟，igf-i＜-2.5th百分位数，gh正常或升高）。在美国，某些矮身高不太严重、igf-i低和gh正常的儿童作为特发性矮身高而接受rhgh治疗，但未批准用于这些儿童的其它治疗选择。在理论上，rhigf-i替代治疗也可能增加低igf-i矮身高儿童的生长，但不知是否安全地获益于这种治疗。
本研究评价了rhigf-i治疗低水平igf-i矮身高儿童（身高和igf-i sds＜-2，刺激实验gh水平≥7ng/ml）的安全性和有效性。
受试者和方法
受试者
在美国30所儿科内分泌临床门诊随机化研究的137名低水平igf-i的青春期前矮身高受试者。参加分析的为136名有基线后身高测量指标的受试者。研究方案得到各治疗中心管理委员会的批准，在研究活动前得到病人或法律全权代表的知情同意。
包括/排除标准
进入研究的标准为身高和igf-i sds小于-2，刺激实验gh水平在7ng/ml或以上有充足的gh，年龄至少3岁，生活年龄或骨龄不超过12岁（男孩）或11岁（女孩）。在进入研究时通过乳房和睾丸检查确定所有受试者的发育均为青春期前。受试者营养史、甲状腺功能试验、全血计数、常规血清化学检验正常，体重指数大于年龄、性别的5th百分位数。按每名研究者惯用的刺激方式进行gh刺激试验。排除标准为以前曾用过rhgh、rhigf-i或其它影响生长药物治疗（例如糖皮质激素、性类固醇、促性腺激素激动剂/拮抗剂、或治疗注意力缺乏多动症的药物），有其它已知的与生长关的疾病（包括gh受体突变或gh基因缺陷），以及影响治疗结果的慢性疾病（例如染色体异常）。
研究设计
本研究为1年的非盲、观察对照、剂量比较试验，来估价rhigf-i治疗低水平igf-i的矮身高儿童的安全性和有效性。在完成筛查后，将受试者按2∶3∶3的比例随机分为对照组和两种剂量实验组。igf-i的处理为每天两次皮下注射基于体重的剂量。开始时，两种剂量组为40和80ug/kg，但是当确定40ug/kg剂量不能正常化血清igf-i时，40ug/kg改为120ug/kg剂量。因为这些剂量暴露时间的可变性，以40ug/kg剂量开始试验的16名受试者有效性数据单独分析，但其安全性数据在本报告中讨论。
在以20或40ug/kg剂量开始治疗的第一个月中将剂量升高至指定剂量。告诉受试者在清晨和晚饭时注射，如果有一餐未能注射则不再追加注射。使用给药记录、计数药瓶和定期测量血清igf-i评价治疗顺从性。
一级结束点为第一年身高生长速度（cm/yr），第二级结束点为身高sds变化和安全性，包括不利事件的监测、实验室检查、抗igf-i抗体和人体测量学（手和脚长度）。使用平均数和标准差，以sds表示头围、手脚长度。
在筛查后，在基线时（治疗第一天）和第1，3，6，9，和12个月对受试者进行评价。在每次研究访问时，受试者接受身高、体重及主要症状测量和眼底镜检查，搜集不利事件。请受试者报告同时出现的头痛和呕吐，以在同一天进行可能的颅内高血压评价。
实验室检查
如果可能，在清晨进行研究访问，这样可在剂量注射后2-4小时的预期igf-i浓度峰时采集血样。分析筛选时和研究过程中的igf-i、igf-ii、igf结合蛋白-2、igf结合蛋白-3和gh结合蛋白。在1年时，在最后一次剂量注射后，禁食12小时以上的预期低谷水平时获取血样。
安全性实验室检查包括常规血球计数、白血细胞分类、血清化学检验、总t4和tsh、胆固醇、空腹胰岛素和葡萄糖。治疗前和1年时使用elisa筛查血清样本的抗igf-i抗体。重复检验阳性样本，证实elisa中的结合被rhigf-i所特异抑制。
骨龄
使用左手腕x线片评价骨成熟度（骨龄）。研究者认为这些x线片符合进入研究标准，但所有的x线片集中，使用fels方法评价。
igf-i生成试验
在随机化分组前，每受试者接受一次7天的igf-i生成试验，每天rhgh剂量为50ug/kg。在治疗前和第7次剂量后采集血样，测量igf-i和igf结合-3水平。
统计分析
根据发起人提供的列表将受试者随机化分组，根据基线身高sds（＜-2.6或≥-2.6）分层。假设第一年的身高生长速度相差3cm/yr， 120ug/kg组大于未治疗组有95%的可能性；假设第一年生长速度差异为2.7cm/yr，80和120ug/kg组比较至少有80%的可能性差异显著来估价样本的大小。
依据方案，一级效益分析使用修改的目的-治疗效果分析方法，分析所有具有基线和至少一次基线后身高测量的受试者。使用协方差分析(ancova)， 进行80和120ug/kg组与未治疗对照组的比较，协变量为基线身高sds、治疗前身高速度、基线骨龄、生活年龄和性别。使用dunnett方法调整多重比较，以保持所有0.05的i型误差。二级分析使用相同协变量的ancova，比较80和120ug/kg剂量组。另外，以方案特定的协变量进行ancova，以分析身高sds的变化，确定第一年身高速度与gh刺激试验、igf-i生成试验结果、以及一年时骨龄之间的相关关系。对各亚组受试者进行类似的分析。所有的p 值为双尾。
结果
所有的受试者在2004年三月至2007年七月进入研究，随机化分组的受试者总计137名，有一名受试者在随机化后第1天前退出。在一级有效性分析中包括有136名受试者（未治疗组n=25,80ug/kg组n=44,120ug/kg组n=51）,16名受试者由40ug/kg组转换到120ug/kg组，单独进行分析。三组受试者身体特征相似（表1）。三组受试者治疗前的身高速度仅适合于维持他们不理想的身高sds。
124名受试者完成了研究（未治疗组n=23，80ug/kg组n=40，120ug/kg组n=45）。在完成研究前有12名受试者退出：6名因不利事件，4名因受试者或父母的选择，2名跟踪丢失。引起退出的不利事件为暂时颅内高血压（n=2），注射疼痛（n=1），开始应用注意力缺乏多动症治疗药物（n=2）,先天性心脏病缺陷修复（n=1）。
生长
在目的-效果分析中，与未治疗组比较80和120ug/kg组平均第一年身高速度显著增加(分别为6.9±1.0, 7.7±1.5,和5.2±1.0 cm/yr；与未治疗组比较 p ＜ 0.0001)。这一结果与完成研究的受试者相一致，80ug/kg组和120ug/kg组平均第一年身高速度较未治疗组显著增加（分别为7.0±1.0, 7.9±1.4,和 5.2±1.0 cm/yr；与未治疗组比较 p ＜ 0.0001 ；图1a和表2)。120ug/kg组与80ug/kg组相比，第一年身高速度也显著增加(1.0 cm/yr；p = 0.0002；表2)。
第一年身高生长速度与年龄负相关(ancova, p = 0.0003；图1b和c)。使用ancova模型说明，剂量和年龄可解释第一年身高速度方差的50%左右。其它的变量，包括性别、基线身高sds或igf-i sds、抗体状况、刺激试验gh水平和igf-i生成试验后的igf-i水平，均不能预测第一年身高生长速度。
在1年时，80ug/kg组和120ug/kg组的平均身高sds变化显著大于未治疗组(分别为0.4±0.2, 0.5±0.3和0.02±0.2；与未治疗组相比 p ＜0.0001；表2)。120ug/kg组的平均身高sds变化也显著大于80ug/kg组(p = 0.0071)。未治疗组第一年的身高速度较低，相对于基线的身高sds无显著性增加。通过检查1年时平均身高sds变化与头围、手长、脚长sds变化之间的差异评价生长的比例。这三种差异的平均数接近于零，说明了成比例的生长（表2）。
骨龄
80ug/kg组和120ug/kg组在1年时的平均骨龄变化相似(分别为1.1±0.4和1.2±0.5岁)，并都大于为治疗组（(0.8±0.3，表2)。当以骨龄变化调整第一年身高速度时，rhigf-i的治疗效果仍然保持(ancova, 与未治疗组相比 p ＜0.0001)。
体重指数
在1年的治疗中，80ug/kg组的平均体重指数sds 保持不变，120ug/kg组显著增加(0.3±0.5，p = 0.0021)，而未治疗组则显著下降(-0.3±0.4，p = 0.0056，表2)。120ug/kg组体重指数平均变化显著大于未治疗组(p=0.0004)。
青春期发育
在研究期间，13名受试者（12名治疗组，1名未治疗组）进入青春期，女孩(n=5)乳房发育等级在b2或b2以上，男孩睾丸体积至少3ml（n=8）。除1名120ug/kg组的6.6岁女孩外，所有受试者都在适当年龄开始青春期发育。
生长因子
在1个月时，接近血清igf-i峰采集的80ug/kg组和120ug/kg组样本igf-i sds增高(分别为1.1±1.2和1.4±1.5, p＜0.0001)。在达到设计剂量后的第3、6个月，治疗的受试者平均igf-i sds约为 2。在1年时，80和120ug/kg组平均igf-i sds保持相对于基线的显著增长(分别增加2.0±1.7和2.2±1.3,p＜0.0001；表2和图2)。在研究期间，未治疗组的平均igf-i sds保持不变。
在1年时，与基线水平相比80和120ug/kg组平均血清igf-结合蛋白-2(均为-19%)和igf-ii(分别为-38和-37%)下降，平均igf结合蛋白-2增加(分别为58和61%)。
igf-i生成试验
在7天rhgh后，所有受试者的平均血清igf-i浓度和igf-i sds增加，igf-i由实验前的65.5±33.0 ng/ml增加到试验后的114.5±58.0 ng/ml，sds由-2.5±0.9增加到－1.3±1.1。平均血清igf-i浓度变化约为使用相同治疗计划的另一项研究中健康青春期前儿童的25%。
安全性
在研究中，90%以上的受试者报告了至少一种不利事件。大部分不利事件为暂时的，并与药物无关。这些不利事件易于处理，很少导致治疗停止，没有已知的后遗症。以前的研究确定了几种可能与rhigf-i暴露有关的不利事件，因此也是本研究特别感兴趣的。这些不利事件发生频数列于表3。最普遍的不利事件包括头痛、低血糖和呕吐。头痛和呕吐是普遍的，可能提示了某些无法证实的颅内高血压。但是，在6名受试者头痛和呕吐同时发生：两名证实了颅内高血压；两名的症状存在不足24小时，不可能是颅内高血压；两名受试者出现间歇性症状。据报告，治疗与未治疗相比明显常见的几种不利事件包括肠胃炎(23%对0%, fisher精确检验, p = 0.0040)，头痛(38%对16%, p=0.038)，呕吐(25%对4%, p =0.016)。头痛或呕吐的发生、事件当天的剂量、24小时平均血清igf-i sds之间无明显的关系。
如果受试者血糖浓度下降(＜50 mg/dl)或是有经食物摄取而减轻的特定或非特定症状时，报告为低血糖。在研究中，111名治疗者中的16名（14%）和25名未治疗者中的2名（8%）出现可能低血糖或血糖浓度低的症状（表3）。在低血糖、事件当天的剂量和24小时平均血清igf-i sds之间无相关（图3），但在治疗开始阶段比后期更可能出现低血糖。经过证实的低血糖很少见，在开始治疗的第1，3，6，9个月搜集的419个血糖值中，非禁食毛细血管血糖值都不低于50mg/dl。有3例禁食血糖值低于50mg/dl。一名未治疗的受试者在随机化分组前和在1年时出现无症状的低血糖，一名治疗的受试者在1年时出现低血糖数值。
在9名受试者报告了十一次严重不利事件：111名治疗者中有8名，25名未治疗者中有1名。在4名受试者的五次严重不利事件可能与药物有关。两名受试者为颅内高血压，表现出头痛、呕吐和视乳头水肿；1名受试者也伴随脱水。1名受试者因呕吐和脱水（无头痛或视乳头水肿）需要整夜住院，1名受试者在预定的晚间注射后不久两次赶上（catch up）注射后夜间出现癫痫样活动。所有4名受试者完全恢复，无与事件有关的后遗症。其它与药物无关的严重事件包括，三房心（n=1）,肠胃炎（n=3），肺炎（n=1）和面部蜂窝织炎（未治疗者n=1）。
治疗期间，平均收缩压和舒张压未变化。80和120ug/kg组在1个月和3个月时的脉率较基线有轻微增加，约10次/分，此后恢复到之前水平。
在安全性实验室检查中未发现新的安全性征兆。虽然几名治疗组受试者出现暂时的（通常在第1个月）、轻微的异常血清氨基转氨酶值，但所有分析指标的平均值与同龄健康受试者相似。虽然平均值在正常范围之内，但1年时的血尿素氮、血清肌酐、血小板计数显著低于基线水平，血球容积、血红蛋白和碱性磷酸酶高于基线水平（均p ＜0.01)。未治疗受试者无显著性变化。在1年时，未治疗的受试者未检测出igf-i抗体，在检测的87名治疗的受试者中，有27名（31%）检出igf-i抗体；但对第一年的身高生长速度无明显影响。
讨论
在这些低igf-i和正常gh水平的矮身高儿童，rhigf-i替代治疗以与年龄和剂量相关的方式，显著增加了第一年身高生长速度和身高sds变化。剂量-反应曲线无明显的平台现象。甚至在以骨龄变化调整后，剂量效应仍然存在。但肯定rhigf-i治疗是否能够改变成年身高还为时过早，目前正在进行长期扩展的实验，这项实验可能对这一问题提供一定的证据。某些治疗的受试者在1年时检测出了igf-i抗体，但对第一年的身高速度无明显影响。第一年身高速度的增加出现在血清igf-i浓度峰值接近同龄正常儿童97th百分位数时。120ug/kg组的体重指数sds也增加，而未治疗组却下降，提示了rhigf-i对身体组成的影响值得进一步的研究。一项以前的研究提出，rhigf-i治疗可能加速青春期发育，但是在本研究中，除一名受试者外，所有的受试者均在适当的年龄开始青春期发育。本研究中治疗的前几个月中相对于基线的脉率增加与rhigf-i治疗gh受体缺失儿童的报告相似。
在本研究中的igf-i生成试验中，7天rhgh处理引起低igf-i的矮身高儿童平均血清igf-i浓度变化，约相当于以前研究中青春期前健康儿童的25%。这个结果提示，低igf-i、 gh水平正常的矮身高儿童可能有一定程度的gh不敏感性特征而抵抗gh的作用。最近的研究提出， igf-i缺乏临床表达可能由gh不敏感性连续谱所引起，而不是早期严重gh受体缺失所提示的全有或全无的表现。特定gh受体基因突变，例如假外显子6ψ突变，引起由典型gh不敏感性综合症到正常的表型范围。某些gh受体杂合突变，甚至在一个家庭之内也可引起明显的gh不敏感连续谱。这种异质性可能导致igf-i缺乏连续谱，其范围由严重受累（严重原发性igf-i缺乏，身高和igf-i sds≤-3，包括最严重的laron综合症）到低水平igf-i的矮身高（身高和igf-i sds ＜-2），到接近正常的受试者。
本研究以rhigf-i治疗的受试者平均第一年身高速度与rhigf-i治疗的严重原发性igf-i缺乏病人(8.0 cm/yr，40–120ug/kg 每天两次)和以rhgh治疗的青春期前特发性矮身高儿童（(7.3–8.6 cm/yr，rhgh剂量相当于33–53ug/kg/d)相似。但是，以rhigf-i治疗低igf-i的矮身高儿童和以rhgh治疗特发性矮身高儿童的平均第一年身高速度都低于rhgh治疗gh缺乏儿童≥10 cm/yr的平均身高速度。每天两次注射rhigf-i引起夜间gh的抑制可能影响了身高速度。除此而外，本研究中的rhihf-i治疗第一年身高速度似乎低于以前报告的严重原发性igf-i缺乏儿童。
本研究中，人们特别关注的许多不利事件的发生率低于以类似rhigf-i剂量治疗的严重原发性igf-i缺乏病人。在这些儿童中，治疗第一年低血糖事件不那么普遍(分别为受试者的14%与42%)。本文也报告了较低的异常毛发纹理、扁桃体肥大、打鼾、面部粗糙的发生率。但是，头痛和呕吐是普遍的，其病因仍然不清楚。本文中同时出现头痛和呕吐事件提示，尚有未报告的颅内高血压的病例。在长期研究中将继续监测这些不利事件的发生率，但最终可能要取决于开始rhihg-i治疗时igf-i缺乏的严重性或治疗暴露的持续时间。
结论，在低igf-i和正常gh水平的青春期前矮身高儿童，每天两次给以rhigf-i，以剂量依赖方式显著增加了第一年的生长速度和身高sds。第一年生长速度的最重要的预测因子是基线年龄和剂量。以rhigf-i治疗通常是安全的，是完全可以耐受的。不利事件普遍存在，但是短暂而容易处理的，很少导致治疗停止，并无已知的后遗症。在不利事件与剂量或igf-i水平之间无明显关系。